低强度光疗法对Graves病患者眼表参数的影响 (LLLT-Graves)
研究概览
详细说明
这项随机、单盲、平行组临床试验旨在评估低强度光疗法（LLLT）在治疗诊断为格雷夫斯眼病的干眼病患者中的疗效和安全性。 研究在罗马尼亚雅西大学医学与药学院“Grigore T. Popa”临床医院眼科进行，遵循《赫尔辛基宣言》和ICH-GCP指南。
干眼病是一种多因素疾病，其特征是泪膜不稳定和眼表炎症。 格雷夫斯眼病患者常经历一种严重的干眼形式，对常规局部治疗耐药，因此需要寻找新疗法以稳定泪膜。
LLLT是一种非侵入性光生物调节技术，通过低强度、多色红光和近红外光作用于线粒体细胞色素，促进细胞活性。 其在眼科的应用已显示出改善睑板腺功能、增强泪膜稳定性和下调眼表炎症细胞因子的潜力。 然而，其在诊断为格雷夫斯眼病相关的干眼病患者中的效用尚未得到正式评估。
符合条件的参与者包括连续诊断为格雷夫斯眼病相关干眼病且对常规干眼治疗耐药的成年患者（≥18岁）。 主要排除标准为：孕妇或哺乳期患者、未控制的系统性疾病（格雷夫斯病除外）、过去6个月内使用全身性皮质类固醇、过去6个月内进行眼部和眼眶手术、过去一个月内使用隐形眼镜以及任何活动性眼部感染或过敏。
符合条件的参与者被随机分配到主动低强度光治疗组或使用Eye-light设备（意大利Espansione Group Ltd）的假对照组。 随机化通过计算机化分配序列（http://www.sealedenvelope.com）进行。 分配隐藏通过顺序编号、不透明、密封的信封确保。 在整个研究期间，负责临床评估的参与者和研究人员均不知晓分组情况。
参与者被随机分为两组：干预组使用Eye-light®设备（意大利Espansione Group）接受LLLT治疗，对照组使用相同但非活性的设备接受假治疗。 每次治疗持续15分钟。 LLLT面罩包含发射红光、波长为633纳米的发光二极管（LED）。 参与者共进行七次访视。 前4次访视为治疗阶段，每次治疗间隔1周。 接下来的3次访视为随访评估，分别在最后一次治疗后1个月、最后一次治疗后60±7天和最后一次治疗后90±7天进行，针对眼周区域和睑板腺。
临床评估在基线（T0）、首次面罩治疗前、T0后7天（T1）、T1后7天（T2）、T2后7天（T3）、T3后30±4天（T4）、T4后60±7天（T5）和T5后90±7天（T6）进行，包括：
- 泪液收集程序：使用无表面麻醉的Schirmer I型试纸收集泪液样本，通过Luminex Human Discovery Assay 9 plex（CD 27、CD 40、ICAM 1、IL 1 beta、IL 10、MMP8、TNF alfa、TNF RI、TRAIL R2）评估格雷夫斯眼病患者泪液炎症生物标志物的变化。 试纸置于下结膜穹窿长达5分钟，然后单独存储在-80°C的无菌微量管中。
- 泪液蛋白提取：为提取蛋白质，试纸解冻后在400 μL含蛋白酶抑制剂的1.5 M Tris-HCl缓冲液（pH 8.8）中孵育3小时，随后在4°C下以16,000×g离心15分钟。 总蛋白含量通过Nanodrop（ThermoFischer Scientific）测定，泪液细胞因子和趋化因子使用多重微珠免疫测定（R&D Systems）在Luminex FlexMap3D平台上定量。
- 分析方法：泪液蛋白质将按照制造商推荐使用Luminex®多重免疫测定进行分析。
- 临床测量：眼表疾病指数（OSDI）评分、Schirmer 1试验、30秒内总眨眼次数和部分眨眼次数、泪河高度、主观脂质层图案分级、自动球结膜和角膜缘充血（DEA 520）、荧光素角膜染色和使用牛津量表的荧光素染色、泪液渗透压以及上下眼睑的睑板腺缺失分级（使用meiboscale），将在每次访视（T0-T6）测量。
主要结果是治疗前至治疗后3个月泪膜稳定性（NIBUT和FBUT）的变化。 次要结果包括所有客观眼表参数。 安全性通过监测治疗相关不良事件和评估患者对设备的耐受性来评估。
统计分析使用SPSS（版本30.0.0.0，SPSS Inc.，美国芝加哥）进行。 数据正态性通过Shapiro-Wilk检验评估。 对于正态分布变量，使用重复测量ANOVA和Dunnett事后检验。 对于非正态分布数据，应用Friedman检验和Dunn校正。 p值<0.05被认为具有统计学意义。
这是首个前瞻性研究，探讨LLLT在诊断为格雷夫斯眼病相关的干眼病患者中的应用。 研究结果旨在为这类患者整合非药物干预以优化眼表提供证据。
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 不适用
联系人和位置
学习地点
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Iaşi
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Iași、Iaşi、罗马尼亚、700115
- University of Medicine and Pharmacy "Grigore T. Popa"
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
- 成人
- 年长者
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 诊断为干眼病，尤其与Graves眼病相关。
- 对常规干眼治疗（如人工泪液、环孢素、皮质类固醇眼药水）无效。
- 成年患者（18岁以上）。
排除标准：
- 妊娠或哺乳期。
- 未受控制的全身性疾病（Graves病除外）。
- 过去6个月内使用过全身性皮质类固醇。
- 过去6个月内进行过眼部或眼眶手术。
- 过去一周内使用过隐形眼镜。
- 活动性眼部感染或过敏。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：四人间
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：低强度激光治疗组
根据干眼治疗的经典方案（每周一次，共4次治疗，以及3次月度随访），总共将招募20名患者并接受治疗。治疗通过可穿戴面罩进行，该面罩发射多色红光和近红外光，针对眼睑和睑板腺。 在基线（第一次治疗前）、每周一次（每次治疗前）共4周，以及随后1个月、2个月和3个月的随访中，进行了眼表评估，以评估低强度激光治疗对泪膜质量、炎症和睑板腺功能的影响。 |
干预包括使用Eye-light®设备（意大利Espansione Group）进行非侵入性眼周光生物调节治疗，该设备通过专门设计的眼罩提供低强度多色红光和近红外光。
LLLT眼罩由发光二极管（LED）组成，发出波长为633 nm的红光。
治疗旨在改善泪膜稳定性、刺激睑板腺活动、减少眼表炎症。
该方案针对细胞线粒体活性，以增强组织修复和抗炎效果。
每次治疗持续15分钟。
它是非药物性、非接触性且耐受性良好的治疗方法。
光线通过闭合的眼睑传递，确保安全舒适，所用设备已获得眼科应用的CE认证。
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假比较器：假手术组
共有10名患者将根据干眼治疗的经典方案入组并接受治疗（每周1次共4次治疗，以及3个月的随访）。
该程序模拟了主动LLLT干预的体验，使用相同的面罩设备但不激活治疗性光发射。
眼表评估在与主动治疗组相同的时间点进行——基线、第一个月每周一次、1个月、2个月和3个月随访，以评估泪膜功能、眼表状况和睑板腺功能。
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假治疗组使用 Eye-light® 设备（意大利 Espansione Group）进行了类似上述描述的操作，但在此情况下，该设备仅发出治疗功率的30%。患者获得类似的视觉和感官治疗体验，但没有实际的生物效应。 每次治疗会话总时长为15分钟。该治疗为非药物性、非接触性且耐受性良好。光线通过闭合的眼睑传递，确保安全性和舒适度。这种方法能够对参与者和研究者进行盲法处理，以最大程度减少偏差，同时确保对照组患者未接受任何活性治疗暴露。 |
研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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Graves眼病患者在接受低水平光疗法（LLLT）期间及随访期内泪膜稳定性（NIBUT和FBUT）相对于基线的变化
大体时间：首次面罩治疗前、每周治疗前至最终治疗结束，以及最终治疗后1个月、2个月和3个月的随访期间。
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非侵入性泪膜破裂时间（NIBUT）是一种无需使用染料（荧光素）的眼部测试，用于测量泪膜的稳定性，因此比标准测试更为准确。 它确定泪膜在破裂前保持完整的时间，如果时间少于10秒，结果通常表明存在干眼症。 荧光素泪膜破裂时间（FBUT）是一种诊断性测试，用于测量从最后一次眨眼到泪膜出现第一个干燥点或破裂点之间的时间（以秒为单位）。 这两项测量均通过DEA 520干眼分析仪（中国深圳Certainn科技有限公司/Moptim）客观评估，通常重复三次以获取平均值。 主要结局指标是比较LLLT组与假手术组，从基线到最终治疗后3个月泪膜稳定性的变化。 |
首次面罩治疗前、每周治疗前至最终治疗结束，以及最终治疗后1个月、2个月和3个月的随访期间。
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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眼表疾病指数 (OSDI)
大体时间：首次面罩治疗前、每次治疗前每周一次直至最终治疗，以及最终治疗后1个月、2个月和3个月的随访时。
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眼表疾病指数（OSDI）是一项经过验证的12项问卷，用于评估干眼症状的严重程度及其对视觉相关功能的影响。
总分范围为0至100，分数越高表示症状越严重。
参与者将在基线时以及每次治疗后（包括随访）完成OSDI问卷。
次要结局是从基线到最终治疗后3个月总OSDI评分的变化，比较LLLT组与假治疗组。
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首次面罩治疗前、每次治疗前每周一次直至最终治疗，以及最终治疗后1个月、2个月和3个月的随访时。
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希尔默I试验
大体时间：首次面罩治疗前、每次治疗前每周一次直至最终治疗，以及最终治疗后1个月、2个月和3个月的随访期间。
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Schirmer I 试验是用于测量水液泪液产生的标准诊断工具。
在不使用麻醉的情况下，将无菌纸条置于下结膜囊内 5 分钟，湿润区域的长度（以毫米计）表示泪液分泌量。
数值较低反映水液缺乏型干眼症。
次要结局是从基线到最后一次治疗后 3 个月泪液产生的变化，比较接受低强度光疗（LLLT）治疗的患者与接受假治疗的患者的结果。
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首次面罩治疗前、每次治疗前每周一次直至最终治疗，以及最终治疗后1个月、2个月和3个月的随访期间。
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泪液渗透压
大体时间：首次面罩治疗前、末次治疗后1个月和3个月的随访。
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泪液渗透压是指测量泪膜中溶质（主要是盐类）的浓度，通常以 mOsm/L 表示。
它是诊断和管理干眼病（DED）的关键生物标志物，因为当浓度超过 308-310 mOsm/L 时，表明由于水分蒸发或泪液分泌减少导致高渗状态（高盐浓度）。
次要结局是比较 LLLT 组与假手术组，从基线到最终治疗后 3 个月泪液渗透压值的变化。
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首次面罩治疗前、末次治疗后1个月和3个月的随访。
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泪河高度
大体时间：在首次面膜治疗前、每次治疗前（每周一次）直至最终治疗，以及最终治疗后1个月、2个月和3个月的随访期间。
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泪河高度（TMH）定义为沿下眼睑边缘积聚的泪液集合的垂直距离。
该测量是用于非侵入性评估眼部泪膜体积的关键临床指标，主要用于干眼病（DED）的诊断和管理。
次要结局是比较LLLT组与假手术组从基线至最终治疗后3个月的泪河高度评分变化。
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在首次面膜治疗前、每次治疗前（每周一次）直至最终治疗，以及最终治疗后1个月、2个月和3个月的随访期间。
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使用睑板腺分级量表对上、下眼睑进行睑板腺成像分级
大体时间：首次面罩治疗前、每次治疗前每周一次直至最终治疗，以及最终治疗后1个月、2个月和3个月的随访期间。
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睑板腺成像是一种非侵入性成像技术，它利用红外光来可视化、捕捉并分析眼睑内睑板腺的结构和形态。
该技术通过识别腺体萎缩、堵塞或缺失来诊断睑板腺功能障碍（MGD），这些症状会导致干眼症。
次要结果是比较LLLT组与假手术组，从基线到最终治疗后3个月睑板腺外观的变化
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首次面罩治疗前、每次治疗前每周一次直至最终治疗，以及最终治疗后1个月、2个月和3个月的随访期间。
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荧光素角膜染色
大体时间：在首次面膜疗程前、每次治疗前（每周一次）直至最终治疗，以及最终治疗后1个月、2个月和3个月的随访期间。
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荧光素角膜染色是一种使用荧光橙染料和钴蓝光来突显角膜受损、划伤或病变区域的诊断性眼部检查。
该染料会使上皮缺损处染色，在光下呈现亮绿色荧光。
它常用于检测异物、擦伤、溃疡以及干眼症的严重程度。
严重程度采用牛津量表（0-5级）进行分级，分数越高表示角膜损伤越广泛。
次要结局指标是比较LLLT组与假手术组从基线至最终治疗后3个月角膜染色情况的变化
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在首次面膜疗程前、每次治疗前（每周一次）直至最终治疗，以及最终治疗后1个月、2个月和3个月的随访期间。
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脂质层模式分级
大体时间：首次面膜治疗前、每次治疗前每周一次直至最终治疗，以及最终治疗后1个月、2个月和3个月的随访期间。
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脂质层模式分级用于主观评估泪膜最外层脂质层的厚度和质量。
次要结局指标是从基线到最终治疗后3个月期间脂质层的变化，比较LLLT组与假治疗组
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首次面膜治疗前、每次治疗前每周一次直至最终治疗，以及最终治疗后1个月、2个月和3个月的随访期间。
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眨眼频率
大体时间：首次面罩治疗前、每次治疗前（每周）至最终治疗，以及最终治疗后1个月、2个月和3个月的随访期间。
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眨眼率定义为不自主、自发性眼睑闭合的频率，有助于泪膜分布和眼表润滑、清洁及保护。
在本研究中，眨眼记录持续30秒，并报告为完全眨眼和不完全（部分）眨眼。
次要目标是比较LLLT组与假手术组，评估从基线到最终治疗后3个月眨眼质量（完全/不完全眨眼）的差异。
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首次面罩治疗前、每次治疗前（每周）至最终治疗，以及最终治疗后1个月、2个月和3个月的随访期间。
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自动充血评估
大体时间：首次面罩治疗前、每次治疗前每周一次直至最终治疗，以及最终治疗后1个月、2个月和3个月的随访期间。
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自动化充血评估是一种利用计算机软件和图像处理技术，从数码照片中客观、定量测量结膜（眼白部分）发红程度的方法。
此自动化旨在取代传统的主观临床分级量表。
次要结局是比较LLLT组与假治疗组，评估从基线至最终治疗后3个月期间充血情况的改善程度。
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首次面罩治疗前、每次治疗前每周一次直至最终治疗，以及最终治疗后1个月、2个月和3个月的随访期间。
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泪液炎症与修复生物标志物
大体时间：在基线和最后一次治疗后3个月。
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采用定制化的Luminex多重检测技术对泪液生物标志物进行定量分析，该技术可同时测量CD27、CD40、ICAM-1、IL-1β、IL-10、MMP8、TNF-α、TNF RI和TRAIL R2，操作严格遵循制造商建议。
简要步骤：将解冻的泪液样本使用配套样本稀释液按1:2比例稀释。
冻干分析物标准品通过校准稀释液复溶后混合，配制最高浓度标准品，随后进行三倍连续稀释，获得6个标准点。
Luminex Human Discovery 9-Plex检测板中各生物标志物的可测量浓度范围如下：CD27（TNFRSF7）103-25,000 pg/mL、CD40配体（TNFSF5）206-50,000 pg/mL、ICAM-1（CD54）3,200-775,000 pg/mL、IL-1β（IL-1F2）17.7-4,300 pg/mL、IL-10 4.1-100 pg/mL、MMP-8 226-55,000 pg/mL、TNF-α 8.23-2,000 pg/mL、TNF RI（TNFRSF1A）49.4-12,000 pg/mL、TRAIL R2（TNFRSF10B）20.6-5,000 pg/mL。
数据采集通过Luminex系统完成。
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在基线和最后一次治疗后3个月。
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临床活动评分 (CAS)
大体时间：在基线（治疗前）、1个月和3个月随访时。
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临床活动评分（CAS）是一个7分制、二分类的检查表，用于评估甲状腺眼病（TED/Graves眼病）的活动性炎症。
评分（>3分）表示疾病处于活动期，通常对免疫抑制治疗有反应。
它评估七个关键体征：自发性疼痛、注视痛、眼睑肿胀、眼睑发红、结膜充血、球结膜水肿和泪阜炎症。
次要结局指标是比较LLLT组与假治疗组，从基线到最终治疗后1个月和3个月随访时临床活动评分的变化。
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在基线（治疗前）、1个月和3个月随访时。
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眼球突出测量
大体时间：在基线（治疗前）、1个月和3个月随访时。
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眼球突出测量法是一种无创临床技术，用于量化眼球相对于眼眶外侧缘的前突（眼球突出）程度，以毫米为单位进行测量。 它用于监测甲状腺眼病等病症。 次要结局指标是在最终治疗后1个月和3个月的随访中，眼球突出测量值相对于基线的变化，比较LLLT组与假治疗组。 |
在基线（治疗前）、1个月和3个月随访时。
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Mihaela Madalina Timofte Zorila、University of Medicine "Gr. T. Popa", Iasi, Romania
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计的)
研究记录更新
最后更新发布 (估计的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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其他研究编号
- 598/20.05.2025
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
IPD 计划说明
IPD 共享支持信息类型
- 研究方案
- 国际碳纤维联合会
- 企业社会责任
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
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