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TACE联合替雷利珠单抗、仑伐替尼和卡维地洛治疗伴有肝硬化门静脉高压的不可切除肝细胞癌

2026年1月9日 更新者：Wan-Guang Zhang、Tongji Hospital

TACE联合替雷利珠单抗、仑伐替尼和卡维地洛治疗伴有肝硬化门静脉高压的不可切除肝细胞癌：一项多中心、Simon两阶段、单臂研究

在中国，大多数肝细胞癌（HCC）病例源于慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染及随后的肝硬化，患者常表现为失代偿期，并伴有临床显著的门静脉高压症（CSPH）。CSPH不仅限制了治疗选择、恶化了预后，还导致此类患者常被排除在关键临床试验之外，从而缺乏针对其管理的高水平证据。卡维地洛是一种非选择性β受体阻滞剂，是门静脉高压症的一线疗法。新出现的证据表明，这类药物还可能调节肿瘤微环境并增强免疫检查点抑制剂的疗效。

为应对这一未满足的需求，本研究旨在探索一种新型四联疗法（TACE + 替雷利珠单抗 + 仑伐替尼 + 卡维地洛）用于治疗不可切除HCC伴发肝硬化门静脉高压症。其原理是双重的：在控制门静脉高压并保障治疗安全的同时，卡维地洛还可能通过调节肾上腺素能信号通路增强免疫治疗，从而实现“护肝”与“抗癌”协同的双重获益。采用高效的西蒙两阶段设计，本研究将以最小风险对该方案的疗效和安全性进行初步评估，为未来的确证性研究提供关键数据。

研究概览

地位

尚未招聘

条件

干预/治疗

详细说明

肝细胞癌（HCC）是全球范围内最常见的恶性肿瘤之一，具有高发病率和死亡率的特点，在中国尤其构成沉重的疾病负担。值得注意的是，与西方国家不同，中国HCC的主要病因是慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染及其导致的肝硬化。绝大多数中国HCC患者在肝硬化失代偿期被诊断。这种情况不仅为肿瘤发生提供了“土壤”，还会导致一系列危及生命的并发症，如门静脉高压，严重限制了治疗选择并对患者预后产生不利影响。

伴有潜在HBV相关性肝硬化的HCC患者常出现具有临床意义的门静脉高压（CSPH）。门静脉高压可导致严重事件，如食管胃底静脉曲张出血、腹水和肝性脑病。此类患者通常被排除在关键临床试验之外，导致该亚组缺乏高水平的循证治疗策略。目前，全球尚无专门针对这一特殊人群的治疗共识，给临床决策带来了重大挑战。关于门静脉高压的药物治疗，非选择性β受体阻滞剂（NSBBs）是基石疗法。其中，卡维地洛可同时阻断β1-和β2-肾上腺素受体，并具有轻微的α1-阻断活性，已在多项随机对照试验（RCTs）中被证明能有效降低肝静脉压力梯度（HVPG）。无论是《中国肝硬化诊治指南》还是美国肝病研究协会（AASLD）指南，以及Baveno VII国际共识，均推荐卡维地洛作为肝硬化门静脉高压治疗的一线药物。

更有趣的是，近期研究表明，NSBBs可能超越其降低门静脉压力的传统作用，直接调节肿瘤微环境。临床前研究和回顾性分析表明，NSBBs（如普萘洛尔）可通过阻断β2-肾上腺素受体来抑制多种促癌信号通路并缓解免疫抑制，从而可能增强免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抗体）的抗肿瘤疗效，并产生协同效应。然而，这种效应在HCC中的具体作用和临床价值尚不清楚，亟需通过前瞻性研究加以验证。

基于上述背景，本研究旨在探讨一种新型“四联”综合治疗策略，即TACE + 替雷利珠单抗（一种PD-1抑制剂）+ 仑伐替尼（一种靶向药物）+ 卡维地洛（一种NSBB），用于伴有肝硬化门静脉高压的uHCC患者。

该设计的科学依据和创新意义如下：

  1. 它直接关注临床实践中规模庞大但常被试验忽视的伴有门静脉高压的HCC患者群体，探索适合他们的最佳治疗策略。
  2. “护肝”与“抗癌”的双重获益：添加卡维地洛的主要目的是控制门静脉高压并预防严重的肝硬化相关并发症（如出血），从而保障患者能够安全接受强效抗肿瘤治疗，并可能扩大适合积极抗癌治疗的患者群体。
  3. 潜在的“增敏”效应：我们假设卡维地洛可能通过调节肾上腺素能信号通路和改善肿瘤免疫微环境，增强替雷利珠单抗的免疫治疗效果，实现“1+1>2”的协同抗肿瘤效应。
  4. 探索一种风险最小的新方案：鉴于这种四联方案的安全性和有效性尚不明确，本研究采用Simon两阶段设计。这是一种高效且符合伦理的单臂研究设计，允许在早期进行无效性分析。它能够在患者暴露风险和资源消耗最小的情况下，初步评估该联合策略的依据和潜力，为后续确证性RCTs提供重要的初步证据。

总之，本研究旨在解决一个紧迫的临床挑战，并探索一种具有“护肝”、“降压”和“增效”多重潜在益处的创新治疗方案。预计将为伴有肝硬化门静脉高压的不可切除HCC患者开辟新的治疗途径。

研究类型

介入性

注册 (估计的)

78

阶段

  • 阶段2

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习联系方式

学习地点

  • 中国
    • Fujian
      • Fuzhou、Fujian、中国
        • Clinical Oncology School of Fujian Medical University, Fujian Cancer Hospital, Department of Hepatobiliary and Pancreatic Oncology
        • 接触：
    • Guangxi
      • Nanning、Guangxi、中国
        • Department of Hepatobiliary Surgery, The First Affiliated Hospital of Guangxi Medical University
        • 接触：
    • Hubei
      • Taihe、Hubei、中国
        • Hubei Province Tahe Hospital
        • 接触：
          • Huawu Zhou
      • Wuhan、Hubei、中国、430000
        • Division of Hepato-Pancreato-Biliary Surgery, Tongji Hospital, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology
        • 接触：
    • Shandong
      • Jinan、Shandong、中国、250012
        • Organ Transplant Department,Qilu Hospital, Cheeloo College of Medicine, Shandong University,
        • 接触：
      • Jinan、Shandong、中国
        • Shandong First Medical University Affiliated Provincial Hospital
        • 接触：
          • Hong Chang
      • Qingdao、Shandong、中国
        • Qingdao University Affiliated Hospital
        • 接触：
          • Jingyu Cao

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

  • 成人
  • 年长者

接受健康志愿者

不

描述

纳入标准：

  • 年龄18-75岁。
  • 根据实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.1版，至少有一个放射学可测量病灶（CT扫描肿瘤病灶长轴≥10 mm）。
  • 新诊断的肝细胞癌，既往未接受过任何HCC治疗。
  • Child-Pugh肝功能评分≤7。
  • 美国东部肿瘤协作组体能状态（ECOG PS）评分为0-1。
  • 无影响主要器官（如心脏、肺、脑）的严重器质性疾病。

  • 代偿期肝硬化伴临床显著门静脉高压（符合以下任一标准）：

    1. 影像学证据（超声、CT或MRI）显示门体侧支循环。
    2. 内镜证据显示食管或胃静脉曲张。
    3. 肝脏硬度测量（LSM）>25 kPa；或LSM 20-25 kPa且血小板计数<150×10⁹/L；或LSM 15-20 kPa且血小板计数<110×10⁹/L。

排除标准：

  • 失代偿期肝硬化。
  • 合并其他恶性肿瘤或复发性HCC。
  • 任何活动性、已知或疑似自身免疫性疾病。
  • 对PD-1抑制剂、乐伐替尼或卡维地洛任何成分过敏史。
  • 严重合并症，包括哮喘、显著心脏传导阻滞和窦性心动过缓。
  • 已知人类免疫缺陷病毒（HIV）感染；或活动性肝炎（如乙型/丙型肝炎病毒感染）。
  • 存在下腔静脉、肝静脉或门静脉主干癌栓。

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：不适用
  • 介入模型：单组作业
  • 屏蔽：无（打开标签）

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：TACE联合替雷利珠单抗、仑伐替尼和卡维地洛组
  1. 按需TACE：根据肿瘤情况使用1-2次TACE治疗。
  2. PD-1抑制剂替雷利珠单抗 200 mg静脉输注，每3周一次
  3. 乐伐替尼 剂型：片剂；规格：4mg/片 体重小于60kg的患者每日一次8mg，体重大于60kg的患者每日一次12mg，餐后半小时服用（服药时间应尽可能保持一致），TACE治疗期间停药
  4. 卡维地洛 剂型：片剂；规格：6.25mg/片 初始剂量为6.25mg，维持剂量为每日6.25mg-12.5mg。 对于合并动脉高血压或心脏病的患者，可进一步增加卡维地洛剂量以治疗非肝脏适应症。
药品：TACE联合替雷利珠单抗、仑伐替尼和卡维地洛
所有入组患者均接受了标准一线治疗（TACE联合tiragolumab和lenvatinib），并额外接受了卡维地洛治疗。 本研究治疗持续时间为一年。 治疗结束后，研究人员将对患者进行评估，以确定是否继续治疗或转为其他一线治疗方案。

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
客观缓解率（ORR）
大体时间：从入组之日起，直到肿瘤进展、患者死亡或研究结束（以先发生者为准），评估期最长可达60个月。
ORR定义为在所有入组患者中达到PR或CR最佳治疗反应的患者比例。
从入组之日起，直到肿瘤进展、患者死亡或研究结束（以先发生者为准），评估期最长可达60个月。

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
无进展生存期(PFS)
大体时间：从入组日期起，直至肿瘤进展、患者死亡或研究结束（以先发生者为准），评估期最长可达60个月。
PFS 定义为从研究入组到首次出现疾病进展的时间。
从入组日期起，直至肿瘤进展、患者死亡或研究结束（以先发生者为准），评估期最长可达60个月。
总生存期（OS）
大体时间：从入组之日起，直至患者死亡，评估期最长可达60个月。
OS定义为从研究入组开始至死亡的时间。
从入组之日起，直至患者死亡，评估期最长可达60个月。
不良事件（AEs）
大体时间：从基线到12个月。
AE定义为治疗期间发生的任何事件，且与治疗目的无关，根据CTCAE v4.0进行评估。
从基线到12个月。
肝硬化失代偿发生率
大体时间：从入组日期起，直至患者死亡或研究结束（以先发生者为准），评估期最长可持续60个月。
肝硬化失代偿性门静脉高压的定义是指在治疗期间出现上消化道出血、肝性脑病和肝功能衰竭等临床事件。
从入组日期起，直至患者死亡或研究结束（以先发生者为准），评估期最长可持续60个月。

其他结果措施

结果测量
措施说明
大体时间
情感障碍参与者与非情感障碍参与者在治疗效果（风险比）上的差异，通过交互作用p值进行评估。
大体时间：从基线期开始直至死亡、研究结束或最长60个月（以先发生者为准）。
探索四联疗法在预先定义亚组间的疗效差异。 主要疗效终点（例如，无进展生存期）将在每个亚组（情绪障碍 vs. 非情绪障碍）内分别进行分析。
从基线期开始直至死亡、研究结束或最长60个月（以先发生者为准）。

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Tongji Hospital

调查人员

  • 首席研究员：Wanguang Zhang、Tongji Hospital

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (估计的)

2025年12月31日

初级完成 (估计的)

2027年6月30日

研究完成 (估计的)

2028年6月30日

研究注册日期

首次提交

2025年12月25日

首先提交符合 QC 标准的

2026年1月9日

首次发布 (实际的)

2026年1月20日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2026年1月20日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2026年1月9日

最后验证

2026年1月1日

更多信息

与本研究相关的术语

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • CHALLENGE-05

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

不

研究美国 FDA 监管的设备产品

不

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