TACE Combinado Com Tislelizumab, Lenvatinib e Carvedilol para CHC Não Ressecável Com Hipertensão Portal Cirrótica
TACE Combinado com Tislelizumab, Lenvatinib e Carvedilol para o Tratamento de Carcinoma Hepatocelular Irressecável com Hipertensão Portal Cirrótica: Um Estudo Multicêntrico, de Duas Fases de Simon, de Braço Único
Na China, a maioria dos casos de carcinoma hepatocelular (CHC) tem origem numa infeção crónica pelo vírus da hepatite B (VHB) e subsequente cirrose, sendo que os doentes frequentemente se apresentam no estádio descompensado, complicado por hipertensão portal clinicamente significativa (HPCS). A HPCS não só limita as opções de tratamento e agrava o prognóstico, como também leva à exclusão frequente destes doentes de ensaios clínicos fundamentais, resultando numa falta de evidência de alto nível para a sua gestão. O carvedilol, um betabloqueador não seletivo, é uma terapia de primeira linha para a hipertensão portal. Evidência emergente sugere que esta classe de medicamentos pode também modular o microambiente tumoral e potenciar a eficácia dos inibidores de checkpoint imunológico.
Para responder a esta necessidade não satisfeita, este estudo visa explorar uma nova estratégia de quádrupla terapia (TACE + tislelizumabe + lenvatinibe + carvedilol) para o tratamento de CHC irressecável com hipertensão portal cirrótica concomitante. A fundamentação é dupla: enquanto controla a hipertensão portal e salvaguarda a segurança do tratamento, o carvedilol pode também potenciar a imunoterapia ao modular a sinalização adrenérgica, alcançando assim os duplos benefícios de sinergia "proteção hepática" e "anticancro". Utilizando um design eficiente de duas fases de Simon, este estudo realizará uma avaliação preliminar da eficácia e segurança do regime com risco mínimo, fornecendo dados essenciais para informar futuras investigações confirmatórias.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
O carcinoma hepatocelular (CHC) é uma das neoplasias malignas mais prevalentes em todo o mundo, caracterizada por elevadas taxas de morbilidade e mortalidade, e representa um fardo de doença particularmente pesado na China. Note-se que, ao contrário do que acontece nos países ocidentais, a principal etiologia do CHC na China é a infeção crónica pelo vírus da hepatite B (VHB) e a cirrose resultante. A grande maioria dos doentes chineses com CHC é diagnosticada na fase descompensada da cirrose. Esta condição não só fornece o "terreno" para a tumorigénese, como também conduz a uma série de complicações potencialmente fatais, como a hipertensão portal, o que limita severamente as opções de tratamento e afeta negativamente o prognóstico do doente.
Os doentes com CHC e cirrose subjacente relacionada com o VHB apresentam frequentemente hipertensão portal clinicamente significativa (HPCS). A hipertensão portal pode levar a eventos graves, como hemorragia por varizes esofágicas e gástricas, ascite e encefalopatia hepática. Estes doentes são tipicamente excluídos dos ensaios clínicos pivotais, resultando numa falta de estratégias de tratamento baseadas em evidências de alto nível para este subgrupo. Atualmente, não existe um consenso global de tratamento especificamente para esta população especial, criando um desafio significativo na tomada de decisões clínicas. Relativamente ao manejo farmacológico da hipertensão portal, os betabloqueadores não seletivos (BBNS) são a terapia de base. Entre estes, o carvedilol, que bloqueia tanto os recetores adrenérgicos β1 como β2 e possui uma ligeira atividade bloqueadora α1, foi comprovado em múltiplos ensaios controlados randomizados (ECR) como eficaz na redução do gradiente de pressão venosa hepática (GPVH). Tanto as Diretrizes Chinesas para o Diagnóstico e Tratamento da Cirrose como as diretrizes da American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD), bem como o Consenso Internacional Baveno VII, recomendam o carvedilol como agente de primeira linha para o tratamento da hipertensão portal na cirrose.
Mais interessante ainda, investigações recentes sugerem que os BBNS podem ir além do seu papel tradicional na redução da pressão portal para modular diretamente o microambiente tumoral. Estudos pré-clínicos e análises retrospetivas indicam que os BBNS (por exemplo, propranolol) podem inibir múltiplas vias de sinalização pró-oncogénicas e aliviar a imunossupressão ao bloquear os recetores adrenérgicos β2, potencialmente potenciando assim a eficácia antitumoral dos inibidores de pontos de verificação imunitários (por exemplo, anticorpos PD-1/PD-L1) e criando um efeito sinérgico. No entanto, o papel específico e o valor clínico deste efeito no CHC permanecem desconhecidos e exigem urgentemente validação através de estudos prospetivos.
Com base no contexto acima, este estudo visa investigar uma nova estratégia de tratamento abrangente "quádrupla", nomeadamente TACE + tislelizumabe (um inibidor de PD-1) + lenvatinibe (um agente direcionado) + carvedilol (um BBNS), para doentes com CHC irressecável com hipertensão portal cirrótica concomitante.
A fundamentação científica e o significado inovador deste desenho são os seguintes:
- Foca-se diretamente na grande, mas frequentemente negligenciada em ensaios, população de doentes com CHC e hipertensão portal na prática clínica, explorando uma estratégia de tratamento ideal para eles.
- Duplo Benefício de "Proteção Hepática" e "Anticancro": A adição de carvedilol visa principalmente controlar a hipertensão portal e prevenir complicações graves relacionadas com a cirrose (por exemplo, hemorragia), salvaguardando assim os doentes para receberem com segurança terapia antitumoral intensiva e potencialmente expandindo a população de doentes elegível para tratamento anticancro agressivo.
- Potencial Efeito de "Sensibilização": Colocamos a hipótese de que o carvedilol possa potenciar a eficácia imunoterapêutica do tislelizumabe ao modular as vias de sinalização adrenérgica e melhorar o microambiente imunitário tumoral, alcançando um efeito antitumoral sinérgico em que "1+1>2".
- Exploração de um Novo Regime com Risco Mínimo: Dado o perfil de segurança e eficácia desconhecido deste regime quádruplo, este estudo emprega um desenho de duas fases de Simon. Este é um desenho de estudo de braço único eficiente e ético que permite uma análise de futilidade numa fase precoce. Permite uma avaliação preliminar da fundamentação e do potencial desta estratégia combinada com risco de exposição do doente e consumo de recursos mínimos, fornecendo evidências preliminares cruciais para subsequentes ECR confirmatórios.
Em resumo, este estudo visa abordar um desafio clínico premente e explorar um regime de tratamento inovador com os múltiplos benefícios potenciais de "proteção hepática", "redução da pressão" e "potenciação da eficácia". Prevê-se que abra novas vias terapêuticas para doentes com CHC irressecável complicado por hipertensão portal cirrótica.
Tipo de estudo
Inscrição (Estimado)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Contato de estudo
- Nome: Wanguang Zhang
- Número de telefone: 13886195965
- E-mail: wgzhang@tjh.tjmu.edu.cn
Locais de estudo
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Fujian
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Fuzhou, Fujian, China
- Clinical Oncology School of Fujian Medical University, Fujian Cancer Hospital, Department of Hepatobiliary and Pancreatic Oncology
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Contato:
- Hui Zhang
- E-mail: zh2405@hotmail.com
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Guangxi
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Nanning, Guangxi, China
- Department of Hepatobiliary Surgery, The First Affiliated Hospital of Guangxi Medical University
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Contato:
- Guangdou Yuan
- E-mail: dr_yuangd@gxmu.edu.cn
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Hubei
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Taihe, Hubei, China
- Hubei Province Tahe Hospital
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Contato:
- Huawu Zhou
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Wuhan, Hubei, China, 430000
- Division of Hepato-Pancreato-Biliary Surgery, Tongji Hospital, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology
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Contato:
- Wanguang Zhang
- Número de telefone: 13886195965
- E-mail: wgzhang@tjh.tjmu.edu.cn
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Shandong
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Jinan, Shandong, China, 250012
- Organ Transplant Department,Qilu Hospital, Cheeloo College of Medicine, Shandong University,
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Contato:
- Enyu Liu
- E-mail: liuenyu@163.com
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Jinan, Shandong, China
- Shandong First Medical University Affiliated Provincial Hospital
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Contato:
- Hong Chang
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Qingdao, Shandong, China
- Qingdao University Affiliated Hospital
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Contato:
- Jingyu Cao
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
- Adulto
- Adulto mais velho
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critérios de Inclusão:
- Idade entre 18-75 anos.
- Pelo menos uma lesão radiologicamente mensurável de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) versão 1.1 (eixo longo da lesão tumoral ≥10 mm na tomografia computadorizada).
- Hepatocarcinoma recém-diagnosticado sem qualquer tratamento prévio para HCC.
- Pontuação de função hepática Child-Pugh ≤ 7.
- Estado de Performance do Grupo Cooperativo de Oncologia do Leste (ECOG PS) de 0-1.
- Ausência de doenças orgânicas graves que afetem órgãos principais (ex.: coração, pulmão, cérebro).
Cirrose compensada com hipertensão portal clinicamente significativa (cumprindo qualquer um dos seguintes critérios):
- Evidência imagiológica (ultrassom, TC ou RM) de circulação colateral portossistémica.
- Evidência endoscópica de varizes esofágicas ou gástricas.
- Medida de rigidez hepática (LSM) >25 kPa; ou LSM 20-25 kPa com contagem de plaquetas <150×10⁹/L; ou LSM 15-20 kPa com contagem de plaquetas <110×10⁹/L.
Critérios de Exclusão:
- Cirrose descompensada.
- Outras neoplasias malignas concomitantes ou HCC recorrente.
- Qualquer doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita.
- Histórico de alergia a qualquer componente dos inibidores de PD-1, lenvatinib ou carvedilol.
- Condições médicas concomitantes graves, incluindo asma, bloqueio de condução cardíaca significativo e bradicardia sinusal.
- Infecção conhecida por vírus da imunodeficiência humana (VIH); ou hepatite ativa (ex.: infeção por vírus da hepatite B/C).
- Presença de trombo tumoral na veia cava inferior, veia hepática ou veia porta principal.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Braço de TACE combinado com Tislelizumab, Lenvatinib e Carvedilol
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Todos os pacientes inscritos receberam o tratamento padrão de primeira linha (TACE combinado com tiragolumab e lenvatinib) e foram adicionalmente tratados com carvedilol.
A duração do tratamento do estudo foi de um ano.
Após o término do tratamento, os pacientes seriam avaliados pelos investigadores para determinar se deveriam continuar o tratamento ou mudar para outros tratamentos de primeira linha.
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Taxa de resposta objetiva (ORR)
Prazo: A partir da data de inscrição, até o tumor progredir, o paciente morrer ou o estudo concluir (o que ocorrer primeiro), o período de avaliação pode durar até 60 meses.
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ORR é definida como a proporção de doentes que alcançaram a melhor resposta terapêutica de PR ou CR entre todos os doentes inscritos.
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A partir da data de inscrição, até o tumor progredir, o paciente morrer ou o estudo concluir (o que ocorrer primeiro), o período de avaliação pode durar até 60 meses.
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Sobrevivência livre de progressão (SLP)
Prazo: A partir da data de inscrição, até que o tumor progrida, o paciente morra, ou o estudo seja concluído (o que ocorrer primeiro), o período de avaliação pode durar até 60 meses.
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A PFS é definida como o tempo desde a inscrição no estudo até à primeira ocorrência de progressão da doença.
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A partir da data de inscrição, até que o tumor progrida, o paciente morra, ou o estudo seja concluído (o que ocorrer primeiro), o período de avaliação pode durar até 60 meses.
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Sobrevivência global (OS)
Prazo: Desde a data de inscrição, até o paciente falecer, o período de avaliação pode durar até 60 meses.
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O SO é definido como o tempo desde o início da inscrição no estudo até à morte.
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Desde a data de inscrição, até o paciente falecer, o período de avaliação pode durar até 60 meses.
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Eventos adversos (EA)
Prazo: Desde a linha de base até aos 12 meses.
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AE é definido como qualquer evento que ocorre durante o período de tratamento e não está relacionado com o objetivo do tratamento, avaliado pelo CTCAE v4.0.
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Desde a linha de base até aos 12 meses.
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A taxa de descompensação da cirrose hepática
Prazo: A partir da data de inscrição, até o paciente falecer, ou o estudo concluir (o que ocorrer primeiro), o período de avaliação pode durar até 60 meses.
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A definição de hipertensão portal descompensada na cirrose hepática é a ocorrência de eventos clínicos, como hemorragia digestiva alta, encefalopatia hepática e insuficiência hepática, durante o período de tratamento.
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A partir da data de inscrição, até o paciente falecer, ou o estudo concluir (o que ocorrer primeiro), o período de avaliação pode durar até 60 meses.
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Outras medidas de resultado
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Diferença no efeito do tratamento (Razão de Risco) entre participantes com perturbações emocionais versus sem perturbações emocionais, avaliada pelo valor-p de interação.
Prazo: Desde a linha de base até à morte, conclusão do estudo, ou até 60 meses (o que ocorrer primeiro).
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Para explorar a diferença de eficácia da terapêutica quádrupla entre subgrupos pré-definidos.
O endpoint de eficácia primário (por exemplo, Sobrevivência Livre de Progressão) será analisado separadamente em cada subgrupo (perturbações emocionais vs. perturbações não emocionais).
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Desde a linha de base até à morte, conclusão do estudo, ou até 60 meses (o que ocorrer primeiro).
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Wanguang Zhang, Tongji Hospital
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Estimado)
Conclusão Primária (Estimado)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
- Processos Patológicos
- Doenças do aparelho digestivo
- Doenças do Fígado
- Fibrose
- Condições Patológicas, Sinais e Sintomas
- Cirrose hepática
- Hipertensão Portal
- Produtos químicos orgânicos
- Compostos heterocíclicos
- Compostos heterocíclicos, 2 anel
- Compostos heterocíclicos, anel fundido
- Aminas
- Indoles
- Álcoons
- Propanolaminas
- Álcoois amino
- Propanols
- Compostos heterocíclicos, 3 anel
- Carbazóis
- Carvedilol
- Lenvatinib
- tislelizumab
Outros números de identificação do estudo
- CHALLENGE-05
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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