TACE kombiniert mit Tislelizumab, Lenvatinib und Carvedilol für nicht resektables HCC mit Leberzirrhose und portaler Hypertonie
TACE kombiniert mit Tislelizumab, Lenvatinib und Carvedilol zur Behandlung von nicht resezierbarem hepatozellulärem Karzinom mit zirrhotischer portaler Hypertonie: Eine multizentrische, Simon-Zweistufen-, einarmige Studie
In China resultieren die meisten Fälle von hepatozellulärem Karzinom (HCC) aus chronischer Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion und darauffolgender Zirrhose, wobei Patienten oft im dekompensierten Stadium mit klinisch signifikanter portaler Hypertension (CSPH) vorstellig werden. CSPH schränkt nicht nur Behandlungsoptionen ein und verschlechtert die Prognose, sondern führt auch häufig zum Ausschluss solcher Patienten aus entscheidenden klinischen Studien, was zu einem Mangel an hochwertigen Belegen für ihre Behandlung führt. Carvedilol, ein nichtselektiver Betablocker, ist eine First-Line-Therapie bei portaler Hypertension. Neue Erkenntnisse deuten darauf hin, dass diese Wirkstoffklasse auch das Tumormikromilieu modulieren und die Wirksamkeit von Immun-Checkpoint-Inhibitoren verstärken könnte.
Um diesen ungedeckten Bedarf zu adressieren, zielt diese Studie darauf ab, eine neuartige Vierfachtherapie-Strategie (TACE + Tislelizumab + Lenvatinib + Carvedilol) zur Behandlung von nicht resezierbarem HCC mit gleichzeitiger zirrhotischer portaler Hypertension zu untersuchen. Die Begründung ist zweifach: Während Carvedilol die portale Hypertension kontrolliert und die Behandlungsicherheit gewährleistet, könnte es auch die Immuntherapie durch Modulation der adrenergen Signalübertragung potenzieren und dadurch doppelte Vorteile einer „Leberschutz“- und „Antikrebs“-Synergie erzielen. Unter Verwendung eines effizienten Simon-Zwei-Stufen-Designs wird diese Studie eine vorläufige Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit des Regimes mit minimalem Risiko durchführen und wesentliche Daten liefern, um zukünftige bestätigende Forschung zu informieren.
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) ist weltweit eine der häufigsten malignen Erkrankungen, gekennzeichnet durch hohe Morbiditäts- und Mortalitätsraten, und stellt insbesondere in China eine besonders schwere Krankheitslast dar. Im Gegensatz zu westlichen Ländern ist die Hauptätiologie von HCC in China die chronische Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion und die daraus resultierende Zirrhose. Die überwiegende Mehrheit der chinesischen HCC-Patienten wird im dekompensierten Stadium der Zirrhose diagnostiziert. Dieser Zustand bietet nicht nur den „Nährboden“ für die Tumorentstehung, sondern führt auch zu einer Reihe lebensbedrohlicher Komplikationen wie portaler Hypertension, die die Behandlungsoptionen stark einschränkt und die Prognose der Patienten negativ beeinflusst.
HCC-Patienten mit zugrunde liegender HBV-bedingter Zirrhose weisen häufig eine klinisch signifikante portale Hypertension (CSPH) auf. Portale Hypertension kann zu schwerwiegenden Ereignissen wie Ösophagus- und Magenvarizenblutungen, Aszites und hepatischer Enzephalopathie führen. Solche Patienten werden typischerweise von entscheidenden klinischen Studien ausgeschlossen, was zu einem Mangel an hochwertigen evidenzbasierten Behandlungsstrategien für diese Subgruppe führt. Derzeit gibt es keinen globalen Behandlungskonsens speziell für diese besondere Population, was eine erhebliche Herausforderung in der klinischen Entscheidungsfindung darstellt. Bezüglich der pharmakologischen Behandlung der portalen Hypertension sind nichtselektive Betablocker (NSBB) die Eckpfeilertherapie. Unter ihnen hat sich Carvedilol, das sowohl β1- als auch β2-adrenerge Rezeptoren blockiert und eine milde α1-blockierende Aktivität besitzt, in mehreren randomisierten kontrollierten Studien (RCTs) als wirksam erwiesen, um den hepatischen Venendruckgradienten (HVPG) zu senken. Sowohl die chinesischen Leitlinien für die Diagnose und Behandlung von Zirrhose als auch die Leitlinien der American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) sowie der Baveno VII International Consensus empfehlen Carvedilol als Erstlinienmittel zur Behandlung der portalen Hypertension bei Zirrhose.
Noch interessanter ist, dass neuere Forschungen darauf hindeuten, dass NSBBs über ihre traditionelle Rolle bei der Senkung des Pfortaderdrucks hinaus direkt das Tumormikromilieu modulieren könnten. Präklinische Studien und retrospektive Analysen zeigen, dass NSBBs (z. B. Propranolol) mehrere pro-onkogene Signalwege hemmen und die Immunsuppression durch Blockade von β2-adrenergen Rezeptoren lindern können, wodurch möglicherweise die antitumorale Wirksamkeit von Immuncheckpoint-Inhibitoren (z. B. PD-1/PD-L1-Antikörper) verstärkt und ein synergistischer Effekt erzielt wird. Die spezifische Rolle und der klinische Nutzen dieses Effekts bei HCC bleiben jedoch unbekannt und erfordern dringend eine Validierung durch prospektive Studien.
Basierend auf dem oben genannten Hintergrund zielt diese Studie darauf ab, eine neuartige „vierfache“ umfassende Behandlungsstrategie, nämlich TACE + Tislelizumab (ein PD-1-Inhibitor) + Lenvatinib (ein zielgerichtetes Mittel) + Carvedilol (ein NSBB), für uHCC-Patienten mit begleitender zirrhotischer portaler Hypertension zu untersuchen.
Die wissenschaftliche Begründung und innovative Bedeutung dieses Designs sind wie folgt:
- Es konzentriert sich direkt auf die große, aber in Studien oft vernachlässigte Population von HCC-Patienten mit portaler Hypertension in der klinischen Praxis und erforscht eine optimale Behandlungsstrategie für sie.
- Doppelter Nutzen von „Leberschutz“ und „Antikrebs“: Die Hinzunahme von Carvedilol zielt primär darauf ab, die portale Hypertension zu kontrollieren und schwere zirrhosebedingte Komplikationen (z. B. Blutungen) zu verhindern, um so Patienten zu schützen, damit sie sicher intensive antitumorale Therapien erhalten können, und potenziell die Patientengruppe zu erweitern, die für aggressive Antikrebstherapien geeignet ist.
- Potenzieller „Sensibilisierungs“-Effekt: Wir vermuten, dass Carvedilol die immuntherapeutische Wirksamkeit von Tislelizumab durch Modulation adrenerger Signalwege und Verbesserung des Tumor-Immunmikromilieus verstärken könnte, wodurch ein synergistischer antitumoraler Effekt mit „1+1>2“ erreicht wird.
- Erforschung eines neuartigen Regimes mit minimalem Risiko: Angesichts des unbekannten Sicherheits- und Wirksamkeitsprofils dieses vierfachen Regimes verwendet diese Studie ein Simon's Two-Stage-Design. Dies ist ein effizientes und ethisches Einarmstudien-Design, das eine Nutzlosigkeitsanalyse in einem frühen Stadium ermöglicht. Es erlaubt eine vorläufige Bewertung der Rationalität und des Potenzials dieser kombinierten Strategie mit minimalem Patientenrisiko und Ressourcenverbrauch und liefert entscheidende vorläufige Evidenz für nachfolgende bestätigende RCTs.
Zusammenfassend zielt diese Studie darauf ab, eine dringende klinische Herausforderung anzugehen und ein innovatives Behandlungsschema mit den mehrfachen potenziellen Vorteilen von „Leberschutz“, „Drucksenkung“ und „Wirksamkeitssteigerung“ zu erforschen. Es wird erwartet, dass sie neue therapeutische Wege für Patienten mit nicht resektablem HCC und komplizierender zirrhotischer portaler Hypertension eröffnet.
Studientyp
Einschreibung (Geschätzt)
Phase
- Phase 2
Kontakte und Standorte
Studienkontakt
- Name: Wanguang Zhang
- Telefonnummer: 13886195965
- E-Mail: wgzhang@tjh.tjmu.edu.cn
Studienorte
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Fujian
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Fuzhou, Fujian, China
- Clinical Oncology School of Fujian Medical University, Fujian Cancer Hospital, Department of Hepatobiliary and Pancreatic Oncology
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Kontakt:
- Hui Zhang
- E-Mail: zh2405@hotmail.com
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Guangxi
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Nanning, Guangxi, China
- Department of Hepatobiliary Surgery, The First Affiliated Hospital of Guangxi Medical University
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Kontakt:
- Guangdou Yuan
- E-Mail: dr_yuangd@gxmu.edu.cn
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Hubei
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Taihe, Hubei, China
- Hubei Province Tahe Hospital
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Kontakt:
- Huawu Zhou
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Wuhan, Hubei, China, 430000
- Division of Hepato-Pancreato-Biliary Surgery, Tongji Hospital, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology
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Kontakt:
- Wanguang Zhang
- Telefonnummer: 13886195965
- E-Mail: wgzhang@tjh.tjmu.edu.cn
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Shandong
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Jinan, Shandong, China, 250012
- Organ Transplant Department,Qilu Hospital, Cheeloo College of Medicine, Shandong University,
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Kontakt:
- Enyu Liu
- E-Mail: liuenyu@163.com
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Jinan, Shandong, China
- Shandong First Medical University Affiliated Provincial Hospital
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Kontakt:
- Hong Chang
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Qingdao, Shandong, China
- Qingdao University Affiliated Hospital
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Kontakt:
- Jingyu Cao
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Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
- Erwachsene
- Älterer Erwachsener
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Alter 18-75 Jahre.
- Mindestens eine radiologisch messbare Läsion gemäß den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Version 1.1 (Tumorläsion mit Längsachse ≥10 mm im CT-Scan).
- Neu diagnostiziertes hepatozelluläres Karzinom ohne jegliche vorherige Behandlung für HCC.
- Child-Pugh-Leberfunktionsscore ≤ 7.
- Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) von 0-1.
- Fehlen schwerer organischer Erkrankungen, die Hauptorgane beeinträchtigen (z.B. Herz, Lunge, Gehirn).
Kompensierte Zirrhose mit klinisch signifikanter portaler Hypertension (Erfüllung mindestens eines der folgenden Kriterien):
- Bildgebender Nachweis (Ultraschall, CT oder MRT) einer portosystemischen Kollateralzirkulation.
- Endoskopischer Nachweis von Ösophagus- oder Magenvarizen.
- Lebersteifemessung (LSM) >25 kPa; oder LSM 20-25 kPa mit Thrombozytenzahl <150×10⁹/L; oder LSM 15-20 kPa mit Thrombozytenzahl <110×10⁹/L.
Ausschlusskriterien:
- Dekompensierte Zirrhose.
- Gleichzeitige andere Malignome oder rezidivierendes HCC.
- Jede aktive, bekannte oder vermutete Autoimmunerkrankung.
- Allergiegeschichte gegen Bestandteile von PD-1-Inhibitoren, Lenvatinib oder Carvedilol.
- Schwere gleichzeitig bestehende medizinische Erkrankungen, einschließlich Asthma, signifikantem Herzleitungsblock und Sinusbradykardie.
- Bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV); oder aktive Hepatitis (z.B. Hepatitis B/C-Virusinfektion).
- Vorhandensein von Tumorthrombus in der Vena cava inferior, Lebervene oder Hauptpfortader.
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: N / A
- Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
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Experimental: TACE kombiniert mit Tislelizumab, Lenvatinib und Carvedilol-Arm
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Alle eingeschriebenen Patienten erhielten die Standard-Erstlinientherapie (TACE in Kombination mit Tiragolumab und Lenvatinib) und wurden zusätzlich mit Carvedilol behandelt.
Die Behandlungsdauer der Studie betrug ein Jahr.
Nach Ende der Behandlung würden die Patienten von den Forschern bewertet, um zu entscheiden, ob die Behandlung fortgesetzt oder auf andere Erstlinientherapien umgestellt werden sollte.
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Objektive Ansprechrate (ORR)
Zeitfenster: Ab dem Zeitpunkt der Einschreibung, bis der Tumor fortschreitet, der Patient stirbt oder die Studie endet (je nachdem, was zuerst eintritt), kann der Beurteilungszeitraum bis zu 60 Monate dauern.
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Die ORR ist definiert als der Anteil der Patienten, die unter allen eingeschlossenen Patienten die beste therapeutische Ansprechrate von PR oder CR erreicht haben.
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Ab dem Zeitpunkt der Einschreibung, bis der Tumor fortschreitet, der Patient stirbt oder die Studie endet (je nachdem, was zuerst eintritt), kann der Beurteilungszeitraum bis zu 60 Monate dauern.
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Progressionsfreies Überleben (PFS)
Zeitfenster: Vom Zeitpunkt der Einschreibung an, bis der Tumor fortschreitet, der Patient verstirbt oder die Studie endet (je nachdem, was zuerst eintritt), kann die Beurteilungsphase bis zu 60 Monate dauern.
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PFS ist definiert als die Zeit von der Studienteilnahme bis zum ersten Auftreten eines Krankheitsprogresses.
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Vom Zeitpunkt der Einschreibung an, bis der Tumor fortschreitet, der Patient verstirbt oder die Studie endet (je nachdem, was zuerst eintritt), kann die Beurteilungsphase bis zu 60 Monate dauern.
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Gesamtüberleben (OS)
Zeitfenster: Ab dem Einschreibedatum kann die Bewertungsperiode bis zum Tod des Patienten bis zu 60 Monate dauern.
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Das OS wird als die Zeit vom Beginn der Studieneinschreibung bis zum Tod definiert.
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Ab dem Einschreibedatum kann die Bewertungsperiode bis zum Tod des Patienten bis zu 60 Monate dauern.
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Nebenwirkungen (NEs)
Zeitfenster: Von der Baseline bis zu 12 Monaten.
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Ein unerwünschtes Ereignis (AE) ist definiert als jedes Ereignis, das während des Behandlungszeitraums auftritt und nicht mit dem Zweck der Behandlung zusammenhängt, das gemäß CTCAE v4.0 bewertet wird.
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Von der Baseline bis zu 12 Monaten.
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Die Rate der Dekompensation der Leberzirrhose
Zeitfenster: Vom Einschreibungsdatum an, bis der Patient stirbt oder die Studie endet (je nachdem, was zuerst eintritt), kann der Bewertungszeitraum bis zu 60 Monate dauern.
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Die Definition von dekompensierter portaler Hypertension bei Leberzirrhose ist das Auftreten klinischer Ereignisse wie obere gastrointestinale Blutung, hepatische Enzephalopathie und Leberfunktionsversagen während der Behandlungsperiode.
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Vom Einschreibungsdatum an, bis der Patient stirbt oder die Studie endet (je nachdem, was zuerst eintritt), kann der Bewertungszeitraum bis zu 60 Monate dauern.
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Andere Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Unterschied in der Behandlungswirkung (Hazard Ratio) zwischen Teilnehmern mit emotionalen Störungen im Vergleich zu Teilnehmern ohne emotionale Störungen, bewertet durch den Interaktions-p-Wert.
Zeitfenster: Von der Basisuntersuchung bis zum Tod, Studienabschluss oder bis zu 60 Monaten (je nachdem, was zuerst eintritt).
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Um den Wirksamkeitsunterschied der Quadrupeltherapie zwischen vordefinierten Subgruppen zu untersuchen.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt (z. B. progressionsfreies Überleben) wird separat innerhalb jeder Subgruppe analysiert (emotionale Störungen vs. nicht-emotionale Störungen).
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Von der Basisuntersuchung bis zum Tod, Studienabschluss oder bis zu 60 Monaten (je nachdem, was zuerst eintritt).
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Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Ermittler
- Hauptermittler: Wanguang Zhang, Tongji Hospital
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Geschätzt)
Primärer Abschluss (Geschätzt)
Studienabschluss (Geschätzt)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Tatsächlich)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
- Pathologische Prozesse
- Erkrankungen des Verdauungssystems
- Leberkrankheiten
- Fibrose
- Pathologische Zustände, Anzeichen und Symptome
- Leberzirrhose
- Hypertonie, Portal
- Organische Chemikalien
- Heterocyclische Verbindungen
- Heterocyclische Verbindungen, 2-Ring
- Heterocyclische Verbindungen, Fusionsring
- Amine
- Indolen
- Alkohole
- Propanolamine
- Aminoalkohole
- Propanole
- Heterocyclische Verbindungen, 3-Ring
- Carbazole
- Carvedilol
- Lenvatinib
- Tislelizumab
Andere Studien-ID-Nummern
- CHALLENGE-05
Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
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