TACE v kombinaci s Tislelizumabem, Lenvatinibem a Carvedilolem pro neresekovatelný HCC s cirhotickou portální hypertenzí
TACE v kombinaci s tislelizumabem, lenvatinibem a carvedilolem pro léčbu neresekabilního hepatocelulárního karcinomu s cirhotickou portální hypertenzí: Multicentrická, Simonova dvoustupňová, jednoramenná studie
V Číně většina případů hepatocelulárního karcinomu (HCC) pochází z chronické infekce virem hepatitidy B (HBV) a následné cirhózy, přičemž pacienti často přicházejí v dekompenzovaném stadiu komplikovaném klinicky významnou portální hypertenzí (CSPH). CSPH nejen omezuje možnosti léčby a zhoršuje prognózu, ale také vede k častému vyloučení těchto pacientů z klíčových klinických studií, což vede k nedostatku kvalitních důkazů pro jejich léčbu. Carvedilol, neselektivní betablokátor, je lékem první volby pro portální hypertenzi. Nové důkazy naznačují, že tato třída léků může také modulovat nádorové mikroprostředí a zvyšovat účinnost inhibitorů imunitních kontrolních bodů.
K vyřešení této nenaplněné potřeby si tato studie klade za cíl prozkoumat novou strategii čtyřnásobné terapie (TACE + tislelizumab + lenvatinib + carvedilol) pro léčbu neoperabilního HCC se současnou cirhotickou portální hypertenzí. Zdůvodnění je dvojí: zatímco carvedilol kontroluje portální hypertenzi a zajišťuje bezpečnost léčby, může také zesílit imunoterapii modulací adrenergní signalizace, čímž dosáhne dvojího prospěchu „ochrany jater“ a „protinádorové“ synergie. Pomocí efektivního dvoustupňového Simonova designu tato studie provede předběžné hodnocení účinnosti a bezpečnosti režimu s minimálním rizikem, poskytnouce klíčová data pro budoucí potvrzující výzkum.
Přehled studie
Postavení
Podmínky
Intervence / Léčba
Detailní popis
Hepatocelulární karcinom (HCC) je jedním z nejčastějších malignit na celém světě, charakterizovaný vysokou morbiditou a mortalitou, a představuje zvláště velkou zátěž onemocnění v Číně. Je pozoruhodné, že na rozdíl od západních zemí je hlavní etiologií HCC v Číně chronická infekce virem hepatitidy B (HBV) a výsledná cirhóza. Drtivá většina čínských pacientů s HCC je diagnostikována ve fázi dekompenzované cirhózy. Tento stav nejen poskytuje "půdu" pro tumorigenezi, ale také vede k řadě život ohrožujících komplikací, jako je portální hypertenze, což výrazně omezuje možnosti léčby a negativně ovlivňuje prognózu pacientů.
Pacienti s HCC s podkladovou HBV-související cirhózou často trpí klinicky významnou portální hypertenzí (CSPH). Portální hypertenze může vést k závažným událostem, jako je krvácení z jícnových a žaludečních varixů, ascites a jaterní encefalopatie. Takoví pacienti jsou obvykle vyloučeni z klíčových klinických studií, což vede k nedostatku vysoce kvalitních léčebných strategií založených na důkazech pro tuto podskupinu. V současné době neexistuje globální léčebný konsenzus speciálně pro tuto zvláštní populaci, což představuje významnou výzvu v klinickém rozhodování. Pokud jde o farmakologickou léčbu portální hypertenze, neselektivní betablokátory (NSBB) jsou základní terapií. Mezi nimi karvedilol, který blokuje jak β1-, tak β2-adrenergní receptory a má mírnou α1-blokující aktivitu, byl v několika randomizovaných kontrolovaných studiích (RCT) prokázán jako účinný při snižování jaterního venózního tlakového gradientu (HVPG). Čínské směrnice pro diagnostiku a léčbu cirhózy i směrnice Americké asociace pro studium onemocnění jater (AASLD), stejně jako mezinárodní konsenzus Baveno VII, doporučují karvedilol jako lék první volby pro léčbu portální hypertenze při cirhóze.
Ještě zajímavější je, že nedávný výzkum naznačuje, že NSBB mohou přesahovat svou tradiční roli v snižování portálního tlaku a přímo modulovat nádorové mikroprostředí. Preklinické studie a retrospektivní analýzy ukazují, že NSBB (např. propranolol) mohou inhibovat více pro-onkogenních signalizačních drah a zmírnit imunosupresi blokováním β2-adrenergních receptorů, čímž potenciálně zvyšují protinádorovou účinnost inhibitorů imunitních checkpointů (např. PD-1/PD-L1 protilátek) a vytvářejí synergický efekt. Konkrétní role a klinická hodnota tohoto efektu u HCC však zůstává neznámá a naléhavě vyžaduje ověření prostřednictvím prospektivních studií.
Na základě výše uvedeného pozadí si tato studie klade za cíl prozkoumat novou "čtyřnásobnou" komplexní léčebnou strategii, konkrétně TACE + tislelizumab (inhibitor PD-1) + lenvatinib (cílený lék) + karvedilol (NSBB), pro pacienty s uHCC s doprovodnou cirhotickou portální hypertenzí.
Vědecké zdůvodnění a inovační význam tohoto návrhu jsou následující:
- Přímo se zaměřuje na velkou, ale často v klinických studiích opomíjenou populaci pacientů s HCC s portální hypertenzí v klinické praxi a zkoumá pro ně optimální léčebnou strategii.
- Dvojitý přínos "ochrany jater" a "protinádorové" léčby: Přidání karvedilolu má primárně za cíl kontrolovat portální hypertenzi a předcházet závažným cirhózou souvisejícím komplikacím (např. krvácení), čímž chrání pacienty, aby mohli bezpečně podstoupit intenzivní protinádorovou terapii a potenciálně rozšiřuje populaci pacientů způsobilých pro agresivní protinádorovou léčbu.
- Potenciální "senzibilizační" efekt: Předpokládáme, že karvedilol může zvýšit imunoterapeutickou účinnost tislelizumabu modulací adrenergních signalizačních drah a zlepšením nádorového imunitního mikroprostředí, čímž dosáhne synergického protinádorového účinku, kde "1+1>2".
- Zkoumání nového režimu s minimálním rizikem: Vzhledem k neznámému bezpečnostnímu a účinnostnímu profilu tohoto čtyřnásobného režimu používá tato studie Simonův dvoustupňový design. Jedná se o efektivní a etický design studie s jednou ramenem, který umožňuje analýzu neúčinnosti v rané fázi. Umožňuje předběžné posouzení zdůvodnění a potenciálu této kombinované strategie s minimálním rizikem expozice pacientů a spotřebou zdrojů, což poskytuje klíčové předběžné důkazy pro následné potvrzovací RCT.
Shrnuto, tato studie si klade za cíl řešit naléhavou klinickou výzvu a prozkoumat inovativní léčebný režim s více potenciálními přínosy "ochrany jater", "snížení tlaku" a "zvýšení účinnosti". Očekává se, že otevře nové terapeutické možnosti pro pacienty s neresekovatelným HCC komplikovaným cirhotickou portální hypertenzí.
Typ studie
Zápis (Odhadovaný)
Fáze
- Fáze 2
Kontakty a umístění
Studijní kontakt
- Jméno: Wanguang Zhang
- Telefonní číslo: 13886195965
- E-mail: wgzhang@tjh.tjmu.edu.cn
Studijní místa
-
-
Fujian
-
Fuzhou, Fujian, Čína
- Clinical Oncology School of Fujian Medical University, Fujian Cancer Hospital, Department of Hepatobiliary and Pancreatic Oncology
-
Kontakt:
- Hui Zhang
- E-mail: zh2405@hotmail.com
-
-
Guangxi
-
Nanning, Guangxi, Čína
- Department of Hepatobiliary Surgery, The First Affiliated Hospital of Guangxi Medical University
-
Kontakt:
- Guangdou Yuan
- E-mail: dr_yuangd@gxmu.edu.cn
-
-
Hubei
-
Taihe, Hubei, Čína
- Hubei Province Tahe Hospital
-
Kontakt:
- Huawu Zhou
-
Wuhan, Hubei, Čína, 430000
- Division of Hepato-Pancreato-Biliary Surgery, Tongji Hospital, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology
-
Kontakt:
- Wanguang Zhang
- Telefonní číslo: 13886195965
- E-mail: wgzhang@tjh.tjmu.edu.cn
-
-
Shandong
-
Jinan, Shandong, Čína, 250012
- Organ Transplant Department,Qilu Hospital, Cheeloo College of Medicine, Shandong University,
-
Kontakt:
- Enyu Liu
- E-mail: liuenyu@163.com
-
Jinan, Shandong, Čína
- Shandong First Medical University Affiliated Provincial Hospital
-
Kontakt:
- Hong Chang
-
Qingdao, Shandong, Čína
- Qingdao University Affiliated Hospital
-
Kontakt:
- Jingyu Cao
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
- Dospělý
- Starší dospělý
Přijímá zdravé dobrovolníky
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Věk 18–75 let.
- Alespoň jeden radiologicky měřitelný léze podle kritérií Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) verze 1.1 (dlouhá osa nádorového ložiska ≥10 mm na CT vyšetření).
- Nově diagnostikovaný hepatocelulární karcinom bez předchozí léčby HCC.
- Skóre jaterní funkce Child-Pugh ≤ 7.
- Výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) 0–1.
- Absence závažných organických onemocnění postihujících hlavní orgány (např. srdce, plíce, mozek).
Kompensovaná cirhóza s klinicky významnou portální hypertenzí (splňující alespoň jedno z následujících kritérií):
- Zobrazovací důkaz (ultrazvuk, CT nebo MRI) portosystémového kolaterálního oběhu.
- Endoskopický důkaz jícnových nebo žaludečních varixů.
- Měření jaterní rigidity (LSM) >25 kPa; nebo LSM 20–25 kPa s počtem trombocytů <150×10⁹/l; nebo LSM 15–20 kPa s počtem trombocytů <110×10⁹/l.
Kritéria pro vyloučení:
- Dekompenzovaná cirhóza.
- Současné jiné malignity nebo recidivující HCC.
- Jakékoli aktivní, známé nebo podezřelé autoimunitní onemocnění.
- Alergie na jakoukoli složku inhibitorů PD-1, lenvatinibu nebo karvedilolu.
- Závažné současné zdravotní stavy, včetně astmatu, významné srdeční převodní blokády a sinusové bradykardie.
- Známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV); nebo aktivní hepatitida (např. infekce virem hepatitidy B/C).
- Přítomnost nádorového trombu v dolní duté žíle, jaterní žíle nebo hlavní portální žíle.
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: N/A
- Intervenční model: Přiřazení jedné skupiny
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: Rameno TACE v kombinaci s Tislelizumabem, Lenvatinibem a Carvedilolem
|
Všichni zařazení pacienti dostávali standardní léčbu první linie (TACE v kombinaci s tiragolumabem a lenvatinibem) a navíc byli léčeni karvedilolem.
Doba trvání léčby ve studii byla jeden rok.
Po ukončení léčby budou pacienti vyhodnoceni výzkumníky, aby se rozhodlo, zda pokračovat v léčbě nebo přejít na jinou léčbu první linie.
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Míra objektivní odpovědi (ORR)
Časové okno: Od data zařazení do studie, dokud nádor neprogreduje, pacient nezemře nebo studie neskončí (podle toho, co nastane dříve), může hodnoticí období trvat až 60 měsíců.
|
ORR je definována jako podíl pacientů, kteří dosáhli nejlepší terapeutické odpovědi PR nebo CR, mezi všemi zařazenými pacienty.
|
Od data zařazení do studie, dokud nádor neprogreduje, pacient nezemře nebo studie neskončí (podle toho, co nastane dříve), může hodnoticí období trvat až 60 měsíců.
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Bezprogresivní přežití (PFS)
Časové okno: Od data zařazení do studie až do progrese nádoru, úmrtí pacienta nebo ukončení studie (podle toho, co nastane dříve), může období hodnocení trvat až 60 měsíců.
|
PFS je definováno jako čas od zařazení do studie do prvního výskytu progrese onemocnění.
|
Od data zařazení do studie až do progrese nádoru, úmrtí pacienta nebo ukončení studie (podle toho, co nastane dříve), může období hodnocení trvat až 60 měsíců.
|
|
Celkové přežití (OS)
Časové okno: Od data zařazení do studie až do úmrtí pacienta může hodnotící období trvat až 60 měsíců.
|
OS je definováno jako čas od zahájení zařazení do studie do úmrtí.
|
Od data zařazení do studie až do úmrtí pacienta může hodnotící období trvat až 60 měsíců.
|
|
Nežádoucí účinky (NU)
Časové okno: Od výchozí hodnoty až do 12 měsíců.
|
AE je definována jako jakákoli událost, která se vyskytne během léčebného období a není spojena s účelem léčby, která je hodnocena podle CTCAE v4.0.
|
Od výchozí hodnoty až do 12 měsíců.
|
|
Rychlost dekompenzace jaterní cirhózy
Časové okno: Od data zařazení do studie, dokud pacient nezemře nebo studie neskončí (podle toho, co nastane dříve), může hodnotící období trvat až 60 měsíců.
|
Definice dekompenzované portální hypertenze u jaterní cirhózy je výskyt klinických událostí, jako je krvácení z horní části gastrointestinálního traktu, jaterní encefalopatie a selhání jaterních funkcí během léčebného období.
|
Od data zařazení do studie, dokud pacient nezemře nebo studie neskončí (podle toho, co nastane dříve), může hodnotící období trvat až 60 měsíců.
|
Další výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Rozdíl v léčebném účinku (poměr rizik) mezi účastníky s emočními poruchami versus bez emočních poruch, hodnocený pomocí p-hodnoty interakce.
Časové okno: Od výchozího stavu až do úmrtí, ukončení studie nebo po dobu až 60 měsíců (podle toho, co nastane dříve).
|
Prozkoumat rozdíl v účinnosti čtyřkomponentní terapie mezi předem definovanými podskupinami.
Primární ukazatel účinnosti (např. přežití bez progrese) bude analyzován zvlášť v rámci každé podskupiny (emoční poruchy vs. neemoční poruchy).
|
Od výchozího stavu až do úmrtí, ukončení studie nebo po dobu až 60 měsíců (podle toho, co nastane dříve).
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Wanguang Zhang, Tongji Hospital
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Odhadovaný)
Primární dokončení (Odhadovaný)
Dokončení studie (Odhadovaný)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Aktuální)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Další relevantní podmínky MeSH
- Patologické procesy
- Nemoci trávicího systému
- Onemocnění jater
- Fibróza
- Patologické stavy, příznaky a symptomy
- Cirhóza jater
- Hypertenze, portál
- Organické chemikálie
- Heterocyklické sloučeniny
- Heterocyklické sloučeniny, 2-prsten
- Heterocyklické sloučeniny, fúzované kroužek
- Aminy
- Indoly
- Alkoholy
- Propanolaminy
- Amino alkoholy
- Propanoly
- Heterocyklické sloučeniny, 3-kroužek
- Karbazoly
- Carvedilol
- Lenvatinib
- Tislelizumab
Další identifikační čísla studie
- CHALLENGE-05
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .