TACE combiné avec Tislelizumab, Lenvatinib et Carvedilol pour CHC non résécable avec hypertension portale cirrhotique
TACE Combiné au Tislelizumab, Lenvatinib et Carvedilol pour le Traitement du Carcinome Hépatocellulaire Non Résécable avec Hypertension Portale Cirrhotique : Une Étude Multicentrique, Simon à Deux Étapes, Monobras
En Chine, la majorité des cas de carcinome hépatocellulaire (CHC) proviennent d'une infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB) et d'une cirrhose subséquente, les patients se présentant souvent au stade décompensé compliqué par une hypertension portale cliniquement significative (HPCS). L'HPCS limite non seulement les options de traitement et aggrave le pronostic, mais entraîne également l'exclusion fréquente de ces patients des essais cliniques pivots, ce qui se traduit par un manque de preuves de haut niveau pour leur prise en charge. Le carvedilol, un bêta-bloquant non sélectif, est un traitement de première intention pour l'hypertension portale. Des preuves émergentes suggèrent que cette classe de médicaments pourrait également moduler le microenvironnement tumoral et améliorer l'efficacité des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires.
Pour répondre à ce besoin non satisfait, cette étude vise à explorer une nouvelle stratégie de quadruple thérapie (TACE + tislelizumab + lenvatinib + carvedilol) pour le traitement du CHC non résécable avec hypertension portale cirrhotique concomitante. La raison est double : tout en contrôlant l'hypertension portale et en garantissant la sécurité du traitement, le carvedilol pourrait également potentialiser l'immunothérapie en modulant la signalisation adrénergique, obtenant ainsi des bénéfices doubles de synergie « protection hépatique » et « anticancéreuse ». En utilisant une conception efficace en deux étapes de Simon, cette étude réalisera une évaluation préliminaire de l'efficacité et de la sécurité du régime avec un risque minimal, fournissant des données essentielles pour éclairer les futures recherches de confirmation.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Le carcinome hépatocellulaire (CHC) est l'une des tumeurs malignes les plus répandues dans le monde, caractérisé par des taux élevés de morbidité et de mortalité, et représente un fardeau de maladie particulièrement lourd en Chine. Il est à noter que, contrairement aux pays occidentaux, l'étiologie principale du CHC en Chine est l'infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB) et la cirrhose qui en résulte. La grande majorité des patients chinois atteints de CHC sont diagnostiqués au stade décompensé de la cirrhose. Cette condition non seulement fournit le « terreau » pour la tumorigenèse, mais entraîne également une série de complications potentiellement mortelles telles que l'hypertension portale, ce qui limite sévèrement les options de traitement et affecte négativement le pronostic des patients.
Les patients atteints de CHC avec une cirrhose sous-jacente liée au VHB présentent fréquemment une hypertension portale cliniquement significative (HPCS). L'hypertension portale peut entraîner des événements graves tels qu'un saignement variqueux œsophagien et gastrique, une ascite et une encéphalopathie hépatique. Ces patients sont généralement exclus des essais cliniques pivots, ce qui entraîne un manque de stratégies de traitement fondées sur des preuves de haut niveau pour ce sous-groupe. Actuellement, il n'existe pas de consensus mondial de traitement spécifiquement pour cette population particulière, créant un défi important dans la prise de décision clinique. Concernant la prise en charge pharmacologique de l'hypertension portale, les bêta-bloquants non sélectifs (BBNS) constituent la pierre angulaire du traitement. Parmi eux, le carvédilol, qui bloque à la fois les récepteurs adrénergiques β1 et β2 et possède une faible activité de blocage α1, a prouvé dans plusieurs essais contrôlés randomisés (ECR) qu'il réduisait efficacement le gradient de pression veineuse hépatique (GPVH). Les lignes directrices chinoises pour le diagnostic et la prise en charge de la cirrhose et les lignes directrices de l'American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD), ainsi que le consensus international de Baveno VII, recommandent le carvédilol comme agent de première intention pour le traitement de l'hypertension portale dans la cirrhose.
Plus intrigant encore, des recherches récentes suggèrent que les BBNS pourraient aller au-delà de leur rôle traditionnel de réduction de la pression portale pour moduler directement le microenvironnement tumoral. Des études précliniques et des analyses rétrospectives indiquent que les BBNS (par exemple, le propranolol) peuvent inhiber de multiples voies de signalisation pro-oncogéniques et atténuer l'immunosuppression en bloquant les récepteurs adrénergiques β2, augmentant ainsi potentiellement l'efficacité anti-tumorale des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (par exemple, les anticorps PD-1/PD-L1) et créant un effet synergique. Cependant, le rôle spécifique et la valeur clinique de cet effet dans le CHC restent inconnus et nécessitent de toute urgence une validation par des études prospectives.
Sur la base de ce contexte, cette étude vise à étudier une nouvelle stratégie de traitement complet « quadruple », à savoir TACE + tislelizumab (un inhibiteur de PD-1) + lenvatinib (un agent ciblé) + carvédilol (un BBNS), pour les patients atteints de CHC non résécable avec hypertension portale cirrhotique concomitante.
La justification scientifique et la signification innovante de cette conception sont les suivantes :
- Elle se concentre directement sur la grande population, souvent négligée dans les essais, de patients atteints de CHC avec hypertension portale dans la pratique clinique, explorant une stratégie de traitement optimale pour eux.
- Double bénéfice de « protection hépatique » et « anti-cancer » : L'ajout de carvédilol vise principalement à contrôler l'hypertension portale et à prévenir les complications graves liées à la cirrhose (par exemple, les saignements), protégeant ainsi les patients pour qu'ils puissent recevoir en toute sécurité une thérapie anti-tumorale intensive et élargissant potentiellement la population de patients éligibles à un traitement anti-cancer agressif.
- Effet potentiel de « sensibilisation » : Nous émettons l'hypothèse que le carvédilol pourrait améliorer l'efficacité immunothérapeutique du tislelizumab en modulant les voies de signalisation adrénergiques et en améliorant le microenvironnement immunitaire tumoral, réalisant un effet anti-tumoral synergique où « 1+1>2 ».
- Exploration d'un nouveau régime à risque minimal : Étant donné le profil de sécurité et d'efficacité inconnu de ce régime quadruple, cette étude utilise un plan en deux étapes de Simon. Il s'agit d'un plan d'étude monobras efficace et éthique qui permet une analyse de futilité à un stade précoce. Il permet une évaluation préliminaire de la justification et du potentiel de cette stratégie combinée avec un risque d'exposition des patients et une consommation de ressources minimaux, fournissant des preuves préliminaires cruciales pour les ECR de confirmation ultérieurs.
En résumé, cette étude vise à relever un défi clinique pressant et à explorer un schéma thérapeutique innovant avec les multiples bénéfices potentiels de « protection hépatique », « réduction de la pression » et « amélioration de l'efficacité ». On s'attend à ce qu'elle ouvre de nouvelles voies thérapeutiques pour les patients atteints de CHC non résécable compliqué d'hypertension portale cirrhotique.
Type d'étude
Inscription (Estimé)
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Coordonnées de l'étude
- Nom: Wanguang Zhang
- Numéro de téléphone: 13886195965
- E-mail: wgzhang@tjh.tjmu.edu.cn
Lieux d'étude
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Fujian
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Fuzhou, Fujian, Chine
- Clinical Oncology School of Fujian Medical University, Fujian Cancer Hospital, Department of Hepatobiliary and Pancreatic Oncology
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Contact:
- Hui Zhang
- E-mail: zh2405@hotmail.com
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Guangxi
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Nanning, Guangxi, Chine
- Department of Hepatobiliary Surgery, The First Affiliated Hospital of Guangxi Medical University
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Contact:
- Guangdou Yuan
- E-mail: dr_yuangd@gxmu.edu.cn
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Hubei
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Taihe, Hubei, Chine
- Hubei Province Tahe Hospital
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Contact:
- Huawu Zhou
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Wuhan, Hubei, Chine, 430000
- Division of Hepato-Pancreato-Biliary Surgery, Tongji Hospital, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology
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Contact:
- Wanguang Zhang
- Numéro de téléphone: 13886195965
- E-mail: wgzhang@tjh.tjmu.edu.cn
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Shandong
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Jinan, Shandong, Chine, 250012
- Organ Transplant Department,Qilu Hospital, Cheeloo College of Medicine, Shandong University,
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Contact:
- Enyu Liu
- E-mail: liuenyu@163.com
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Jinan, Shandong, Chine
- Shandong First Medical University Affiliated Provincial Hospital
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Contact:
- Hong Chang
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Qingdao, Shandong, Chine
- Qingdao University Affiliated Hospital
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Contact:
- Jingyu Cao
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
- Adulte
- Adulte plus âgé
Accepte les volontaires sains
La description
Critères d'inclusion :
- Âgé de 18 à 75 ans.
- Au moins une lésion radiologiquement mesurable selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) version 1.1 (axe long de la lésion tumorale ≥10 mm sur la tomodensitométrie).
- Carcinome hépatocellulaire nouvellement diagnostiqué sans aucun traitement antérieur pour le CHC.
- Score de la fonction hépatique de Child-Pugh ≤ 7.
- État général selon l'échelle de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) de 0 à 1.
- Absence de maladies organiques graves affectant les principaux organes (par exemple, cœur, poumons, cerveau).
Cirrhose compensée avec hypertension portale cliniquement significative (remplissant l'un des critères suivants) :
- Preuve d'imagerie (échographie, tomodensitométrie ou IRM) d'une circulation collatérale porto-systémique.
- Preuve endoscopique de varices œsophagiennes ou gastriques.
- Mesure de la rigidité hépatique (LSM) >25 kPa ; ou LSM 20-25 kPa avec numération plaquettaire <150×10⁹/L ; ou LSM 15-20 kPa avec numération plaquettaire <110×10⁹/L.
Critères d'exclusion :
- Cirrhose décompensée.
- Autres tumeurs malignes concomitantes ou CHC récurrent.
- Toute maladie auto-immune active, connue ou suspectée.
- Antécédent d'allergie à l'un des composants des inhibiteurs de PD-1, du lénvatinib ou du carvédilol.
- Affections médicales concomitantes graves, notamment asthme, bloc de conduction cardiaque significatif et bradycardie sinusale.
- Infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ; ou hépatite active (par exemple, infection par le virus de l'hépatite B/C).
- Présence de thrombus tumoral dans la veine cave inférieure, la veine hépatique ou la veine porte principale.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Bras TACE combiné avec Tislelizumab, Lenvatinib et Carvédilol
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Tous les patients inscrits ont reçu le traitement de première intention standard (TACE combiné avec le tiragolumab et le lénvatinib) et ont été traités en plus par le carvédilol.
La durée du traitement de l'étude était d'un an.
Après la fin du traitement, les patients ont été évalués par les chercheurs pour décider de poursuivre le traitement ou de passer à d'autres traitements de première intention.
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Taux de réponse objective (TRO)
Délai: À partir de la date d'inscription, jusqu'à ce que la tumeur progresse, le patient décède ou l'étude se termine (selon la première éventualité), la période d'évaluation peut durer jusqu'à 60 mois.
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Le TRO est défini comme la proportion de patients ayant obtenu la meilleure réponse thérapeutique de RP ou RC parmi tous les patients inclus.
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À partir de la date d'inscription, jusqu'à ce que la tumeur progresse, le patient décède ou l'étude se termine (selon la première éventualité), la période d'évaluation peut durer jusqu'à 60 mois.
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Survie sans progression (SSP)
Délai: À partir de la date d'inclusion, jusqu'à ce que la tumeur progresse, que le patient décède ou que l'étude se termine (selon la première éventualité), la période d'évaluation peut durer jusqu'à 60 mois.
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La PFS est définie comme le temps écoulé entre l'inclusion dans l'étude et la première occurrence de progression de la maladie.
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À partir de la date d'inclusion, jusqu'à ce que la tumeur progresse, que le patient décède ou que l'étude se termine (selon la première éventualité), la période d'évaluation peut durer jusqu'à 60 mois.
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Survie globale (OS)
Délai: À partir de la date d'inclusion, jusqu'au décès du patient, la période d'évaluation peut durer jusqu'à 60 mois.
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L'OS est défini comme le temps entre le début de l'inclusion dans l'étude et le décès.
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À partir de la date d'inclusion, jusqu'au décès du patient, la période d'évaluation peut durer jusqu'à 60 mois.
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Effets indésirables (EI)
Délai: De la ligne de base jusqu'à 12 mois.
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L'événement indésirable est défini comme tout événement survenant pendant la période de traitement et non lié à l'objectif du traitement, évalué selon le CTCAE v4.0.
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De la ligne de base jusqu'à 12 mois.
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Le taux de décompensation de la cirrhose du foie
Délai: À partir de la date d'inclusion, jusqu'au décès du patient ou à la fin de l'étude (selon ce qui survient en premier), la période d'évaluation peut durer jusqu'à 60 mois.
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La définition de l'hypertension portale décompensée dans la cirrhose du foie est la survenue d'événements cliniques tels que des saignements gastro-intestinaux supérieurs, une encéphalopathie hépatique et une insuffisance hépatique pendant la période de traitement.
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À partir de la date d'inclusion, jusqu'au décès du patient ou à la fin de l'étude (selon ce qui survient en premier), la période d'évaluation peut durer jusqu'à 60 mois.
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Autres mesures de résultats
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Différence de l'effet du traitement (rapport de risque) entre les participants atteints de troubles émotionnels et ceux atteints de troubles non-émotionnels, évaluée par la valeur p d'interaction.
Délai: Du début de l'étude jusqu'au décès, à la conclusion de l'étude, ou jusqu'à 60 mois (selon la première éventualité).
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Pour explorer la différence d'efficacité de la quadrithérapie entre les sous-groupes prédéfinis.
Le critère d'évaluation principal de l'efficacité (par exemple, la survie sans progression) sera analysé séparément dans chaque sous-groupe (troubles émotionnels vs troubles non émotionnels). |
Du début de l'étude jusqu'au décès, à la conclusion de l'étude, ou jusqu'à 60 mois (selon la première éventualité).
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Wanguang Zhang, Tongji Hospital
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Estimé)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Processus pathologiques
- Maladies du système digestif
- Maladies du foie
- Fibrose
- Conditions pathologiques, signes et symptômes
- La cirrhose du foie
- Hypertension, portail
- Produits chimiques organiques
- Composés hétérocycliques
- Composés hétérocycliques, 2 anneaux
- Composés hétérocycliques, anneau fusionné
- Amines
- Indoles
- Alcools
- Propanolamines
- Alcools amino
- Propanols
- Composés hétérocycliques, 3 ring
- Carbazoles
- Carvédilol
- lenvatinib
- tislelizumab
Autres numéros d'identification d'étude
- CHALLENGE-05
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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