TACE Combinado Con Tislelizumab, Lenvatinib y Carvedilol para HCC Irresecable Con Hipertensión Portal Cirrótica
TACE combinado con Tislelizumab, Lenvatinib y Carvedilol para el tratamiento del carcinoma hepatocelular irresecable con hipertensión portal cirrótica: un estudio multicéntrico, Simon de dos etapas, de un solo brazo
En China, la mayoría de los casos de carcinoma hepatocelular (CHC) se originan a partir de la infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB) y la cirrosis posterior, y los pacientes a menudo se presentan en la etapa descompensada complicada por hipertensión portal clínicamente significativa (HPCS). La HPCS no solo limita las opciones de tratamiento y empeora el pronóstico, sino que también conduce a la exclusión frecuente de estos pacientes de ensayos clínicos clave, lo que resulta en una falta de evidencia de alto nivel para su manejo. El carvedilol, un betabloqueante no selectivo, es una terapia de primera línea para la hipertensión portal. La evidencia emergente sugiere que esta clase de medicamentos también puede modular el microambiente tumoral y mejorar la eficacia de los inhibidores de puntos de control inmunitario.
Para abordar esta necesidad no satisfecha, este estudio tiene como objetivo explorar una nueva estrategia de cuádruple terapia (TACE + tislelizumab + lenvatinib + carvedilol) para el tratamiento del CHC irresecable con hipertensión portal cirrótica concurrente. La justificación es doble: mientras controla la hipertensión portal y salvaguarda la seguridad del tratamiento, el carvedilol también puede potenciar la inmunoterapia al modular la señalización adrenérgica, logrando así el doble beneficio de la sinergia de "protección hepática" y "anticáncer". Utilizando un diseño eficiente de dos etapas de Simon, este estudio realizará una evaluación preliminar de la eficacia y seguridad del régimen con un riesgo mínimo, proporcionando datos esenciales para informar futuras investigaciones confirmatorias.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
El carcinoma hepatocelular (CHC) es una de las neoplasias malignas más prevalentes en todo el mundo, caracterizada por altas tasas de morbilidad y mortalidad, y representa una carga de enfermedad particularmente pesada en China. Cabe destacar que, a diferencia de lo que ocurre en los países occidentales, la etiología principal del CHC en China es la infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB) y la cirrosis resultante. La gran mayoría de los pacientes chinos con CHC son diagnosticados en la etapa descompensada de la cirrosis. Esta condición no solo proporciona el "suelo" para la tumorigénesis, sino que también conduce a una serie de complicaciones potencialmente mortales, como la hipertensión portal, lo que limita severamente las opciones de tratamiento y afecta negativamente el pronóstico del paciente.
Los pacientes con CHC y cirrosis subyacente relacionada con el VHB frecuentemente presentan hipertensión portal clínicamente significativa (HPCS). La hipertensión portal puede provocar eventos graves como hemorragia por varices esofágicas y gástricas, ascitis y encefalopatía hepática. Tales pacientes suelen ser excluidos de los ensayos clínicos fundamentales, lo que resulta en una falta de estrategias de tratamiento basadas en evidencia de alto nivel para este subgrupo. Actualmente, no existe un consenso de tratamiento global específico para esta población especial, lo que crea un desafío significativo en la toma de decisiones clínicas. En cuanto al manejo farmacológico de la hipertensión portal, los betabloqueantes no selectivos (BBNS) son la terapia fundamental. Entre ellos, el carvedilol, que bloquea tanto los receptores adrenérgicos β1 como β2 y posee una leve actividad bloqueante α1, ha demostrado en múltiples ensayos controlados aleatorizados (ECA) reducir eficazmente el gradiente de presión venosa hepática (GPVH). Tanto las Guías Chinas para el Diagnóstico y Manejo de la Cirrosis como las guías de la Asociación Americana para el Estudio de las Enfermedades Hepáticas (AASLD), así como el Consenso Internacional Baveno VII, recomiendan el carvedilol como agente de primera línea para el tratamiento de la hipertensión portal en la cirrosis.
Más interesante aún, investigaciones recientes sugieren que los BBNS podrían ir más allá de su papel tradicional en la reducción de la presión portal para modular directamente el microambiente tumoral. Estudios preclínicos y análisis retrospectivos indican que los BBNS (por ejemplo, propranolol) pueden inhibir múltiples vías de señalización pro-oncogénicas y aliviar la inmunosupresión al bloquear los receptores adrenérgicos β2, lo que potencialmente podría mejorar la eficacia antitumoral de los inhibidores de puntos de control inmunitario (por ejemplo, anticuerpos PD-1/PD-L1) y crear un efecto sinérgico. Sin embargo, el papel específico y el valor clínico de este efecto en el CHC siguen siendo desconocidos y requieren urgentemente validación a través de estudios prospectivos.
Con base en el contexto anterior, este estudio tiene como objetivo investigar una nueva estrategia de tratamiento integral "cuádruple", es decir, TACE + tislelizumab (un inhibidor de PD-1) + lenvatinib (un agente dirigido) + carvedilol (un BBNS), para pacientes con CHC no resecable (uHCC, por sus siglas en inglés) con hipertensión portal cirrótica concomitante.
La justificación científica y la importancia innovadora de este diseño son las siguientes:
- Se enfoca directamente en la gran población, aunque frecuentemente descuidada en ensayos, de pacientes con CHC e hipertensión portal en la práctica clínica, explorando una estrategia de tratamiento óptima para ellos.
- Doble Beneficio de "Protección Hepática" y "Anticáncer": La adición de carvedilol tiene como objetivo principal controlar la hipertensión portal y prevenir complicaciones graves relacionadas con la cirrosis (por ejemplo, hemorragia), salvaguardando así a los pacientes para que reciban de manera segura una terapia antitumoral intensiva y potencialmente ampliando la población de pacientes elegibles para un tratamiento anticáncer agresivo.
- Posible Efecto de "Sensibilización": Hipotetizamos que el carvedilol podría mejorar la eficacia inmunoterapéutica del tislelizumab al modular las vías de señalización adrenérgica y mejorar el microambiente inmune tumoral, logrando un efecto antitumoral sinérgico donde "1+1>2".
- Exploración de un Nuevo Régimen con Riesgo Mínimo: Dado el perfil de seguridad y eficacia desconocido de este régimen cuádruple, este estudio emplea un diseño de dos etapas de Simon. Este es un diseño de estudio de brazo único eficiente y ético que permite un análisis de futilidad en una etapa temprana. Permite una evaluación preliminar de la justificación y el potencial de esta estrategia combinada con un riesgo mínimo de exposición del paciente y consumo de recursos, proporcionando evidencia preliminar crucial para los ECA confirmatorios posteriores.
En resumen, este estudio tiene como objetivo abordar un desafío clínico apremiante y explorar un régimen de tratamiento innovador con los múltiples beneficios potenciales de "protección hepática", "reducción de presión" y "mejora de eficacia". Se anticipa que abrirá nuevas vías terapéuticas para pacientes con CHC no resecable complicado por hipertensión portal cirrótica.
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Wanguang Zhang
- Número de teléfono: 13886195965
- Correo electrónico: wgzhang@tjh.tjmu.edu.cn
Ubicaciones de estudio
-
-
Fujian
-
Fuzhou, Fujian, Porcelana
- Clinical Oncology School of Fujian Medical University, Fujian Cancer Hospital, Department of Hepatobiliary and Pancreatic Oncology
-
Contacto:
- Hui Zhang
- Correo electrónico: zh2405@hotmail.com
-
-
Guangxi
-
Nanning, Guangxi, Porcelana
- Department of Hepatobiliary Surgery, The First Affiliated Hospital of Guangxi Medical University
-
Contacto:
- Guangdou Yuan
- Correo electrónico: dr_yuangd@gxmu.edu.cn
-
-
Hubei
-
Taihe, Hubei, Porcelana
- Hubei Province Tahe Hospital
-
Contacto:
- Huawu Zhou
-
Wuhan, Hubei, Porcelana, 430000
- Division of Hepato-Pancreato-Biliary Surgery, Tongji Hospital, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology
-
Contacto:
- Wanguang Zhang
- Número de teléfono: 13886195965
- Correo electrónico: wgzhang@tjh.tjmu.edu.cn
-
-
Shandong
-
Jinan, Shandong, Porcelana, 250012
- Organ Transplant Department,Qilu Hospital, Cheeloo College of Medicine, Shandong University,
-
Contacto:
- Enyu Liu
- Correo electrónico: liuenyu@163.com
-
Jinan, Shandong, Porcelana
- Shandong First Medical University Affiliated Provincial Hospital
-
Contacto:
- Hong Chang
-
Qingdao, Shandong, Porcelana
- Qingdao University Affiliated Hospital
-
Contacto:
- Jingyu Cao
-
-
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
- Adulto
- Adulto Mayor
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Edad entre 18 y 75 años.
- Al menos una lesión radiológicamente medible según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) versión 1.1 (eje largo de la lesión tumoral ≥10 mm en tomografía computarizada).
- Carcinoma hepatocelular recién diagnosticado sin ningún tratamiento previo para CHC.
- Puntuación de función hepática Child-Pugh ≤ 7.
- Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG PS) de 0-1.
- Ausencia de enfermedades orgánicas graves que afecten a órganos principales (por ejemplo, corazón, pulmón, cerebro).
Cirrosis compensada con hipertensión portal clínicamente significativa (cumpliendo cualquiera de los siguientes criterios):
- Evidencia por imagen (ecografía, TC o RMN) de circulación colateral portosistémica.
- Evidencia endoscópica de varices esofágicas o gástricas.
- Medida de rigidez hepática (LSM) >25 kPa; o LSM 20-25 kPa con recuento de plaquetas <150×10⁹/L; o LSM 15-20 kPa con recuento de plaquetas <110×10⁹/L.
Criterios de exclusión:
- Cirrosis descompensada.
- Otras neoplasias malignas concurrentes o CHC recurrente.
- Cualquier enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada.
- Antecedentes de alergia a cualquier componente de los inhibidores de PD-1, lenvatinib o carvedilol.
- Afecciones médicas concurrentes graves, incluyendo asma, bloqueo de conducción cardíaca significativo y bradicardia sinusal.
- Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH); o hepatitis activa (por ejemplo, infección por virus de la hepatitis B/C).
- Presencia de trombo tumoral en la vena cava inferior, vena hepática o vena porta principal.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
|---|---|
|
Experimental: Brazal de TACE combinado con Tislelizumab, Lenvatinib y Carvedilol
|
Todos los pacientes inscritos recibieron tratamiento de primera línea estándar (TACE combinado con tiragolumab y lenvatinib) y fueron tratados adicionalmente con carvedilol.
La duración del tratamiento del estudio fue de un año.
Después del final del tratamiento, los pacientes serían evaluados por los investigadores para determinar si continuar el tratamiento o cambiar a otros tratamientos de primera línea.
|
¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
|
Tasa de respuesta objetiva (ORR)
Periodo de tiempo: Desde la fecha de inclusión, hasta que el tumor progrese, el paciente fallezca o el estudio concluya (lo que ocurra primero), el período de evaluación puede durar hasta 60 meses.
|
La ORR se define como la proporción de pacientes que lograron la mejor respuesta terapéutica de PR o CR entre todos los pacientes inscritos.
|
Desde la fecha de inclusión, hasta que el tumor progrese, el paciente fallezca o el estudio concluya (lo que ocurra primero), el período de evaluación puede durar hasta 60 meses.
|
Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
|
Supervivencia libre de progresión (SLP)
Periodo de tiempo: Desde la fecha de inscripción, hasta que el tumor progrese, el paciente fallezca o finalice el estudio (lo que ocurra primero), el período de evaluación puede durar hasta 60 meses.
|
La SLP se define como el tiempo desde la inclusión en el estudio hasta la primera aparición de progresión de la enfermedad.
|
Desde la fecha de inscripción, hasta que el tumor progrese, el paciente fallezca o finalice el estudio (lo que ocurra primero), el período de evaluación puede durar hasta 60 meses.
|
|
Supervivencia global (SG)
Periodo de tiempo: Desde la fecha de inclusión, hasta que el paciente fallezca, el período de evaluación puede durar hasta 60 meses.
|
La OS se define como el tiempo transcurrido desde el inicio de la inscripción en el estudio hasta el fallecimiento.
|
Desde la fecha de inclusión, hasta que el paciente fallezca, el período de evaluación puede durar hasta 60 meses.
|
|
Eventos adversos (EA)
Periodo de tiempo: Desde el inicio hasta los 12 meses.
|
El AE se define como cualquier evento que ocurra durante el período de tratamiento y no esté relacionado con el propósito del tratamiento, evaluado mediante CTCAE v4.0.
|
Desde el inicio hasta los 12 meses.
|
|
La tasa de descompensación de la cirrosis hepática
Periodo de tiempo: Desde la fecha de inscripción, hasta que el paciente fallezca o el estudio concluya (lo que ocurra primero), el período de evaluación puede durar hasta 60 meses.
|
La definición de hipertensión portal descompensada en la cirrosis hepática es la aparición de eventos clínicos como hemorragia digestiva alta, encefalopatía hepática e insuficiencia hepática durante el período de tratamiento.
|
Desde la fecha de inscripción, hasta que el paciente fallezca o el estudio concluya (lo que ocurra primero), el período de evaluación puede durar hasta 60 meses.
|
Otras medidas de resultado
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
|
Diferencia en el efecto del tratamiento (razón de riesgos) entre participantes con trastornos emocionales frente a participantes sin trastornos emocionales, evaluada mediante el valor p de interacción.
Periodo de tiempo: Desde el inicio hasta el fallecimiento, la conclusión del estudio o hasta 60 meses (lo que ocurra primero).
|
Para explorar la diferencia de eficacia de la terapia cuádruple entre subgrupos predefinidos.
El criterio de valoración principal de eficacia (por ejemplo, la supervivencia libre de progresión) se analizará por separado en cada subgrupo (trastornos emocionales frente a trastornos no emocionales).
|
Desde el inicio hasta el fallecimiento, la conclusión del estudio o hasta 60 meses (lo que ocurra primero).
|
Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Wanguang Zhang, Tongji Hospital
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Estimado)
Finalización primaria (Estimado)
Finalización del estudio (Estimado)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
- Procesos Patológicos
- Enfermedades del Sistema Digestivo
- Enfermedades del HIGADO
- Fibrosis
- Condiciones Patológicas, Signos y Síntomas
- Cirrosis hepática
- Hipertensión Portal
- Químicos orgánicos
- Compuestos heterocíclicos
- Compuestos heterocíclicos, 2 anillos
- Compuestos heterocíclicos, anillo fusionado
- Amina
- Indoles
- Alcoholes
- Propanolaminas
- Amino alcoholes
- Propanols
- Compuestos heterocíclicos, 3 anillos
- Carbazoles
- Carvedilol
- lenvatinib
- tislelizumab
Otros números de identificación del estudio
- CHALLENGE-05
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .