Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

TACE в комбинации с тислелизумабом, ленватинибом и карведилолом при нерезектабельном ГЦР с цирротической портальной гипертензией

9 января 2026 г. обновлено: Wan-Guang Zhang, Tongji Hospital

TACE в комбинации с тислелизумабом, ленватинибом и карведилолом для лечения неоперабельной гепатоцеллюлярной карциномы с цирротической портальной гипертензией: многоцентровое, двухэтапное (по Саймону), однорукавное исследование

В Китае большинство случаев гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) развивается на фоне хронической инфекции вирусом гепатита B (HBV) и последующего цирроза, причём пациенты часто обращаются на стадии декомпенсации, осложнённой клинически значимой портальной гипертензией (КЗПГ). КЗПГ не только ограничивает варианты лечения и ухудшает прогноз, но и приводит к частому исключению таких пациентов из ключевых клинических исследований, что обусловливает отсутствие доказательств высокого уровня для их ведения. Карведилол, неселективный бета-блокатор, является терапией первой линии при портальной гипертензии. Новые данные свидетельствуют о том, что этот класс препаратов может также модулировать опухолевую микросреду и усиливать эффективность ингибиторов иммунных контрольных точек.

Для решения этой неудовлетворённой потребности данное исследование направлено на изучение новой стратегии четверной терапии (TACE + тизелизумаб + ленватиниб + карведилол) для лечения нерезектабельной ГЦК с сопутствующей цирротической портальной гипертензией. Обоснование двойное: контролируя портальную гипертензию и обеспечивая безопасность лечения, карведилол может также потенцировать иммунотерапию, модулируя адренергическую сигнализацию, тем самым достигая двойной пользы от синергии «защиты печени» и «противоопухолевого» действия. Используя эффективный дизайн Саймона в два этапа, это исследование проведёт предварительную оценку эффективности и безопасности режима с минимальным риском, предоставляя важные данные для планирования будущих подтверждающих исследований.

Обзор исследования

Статус

Еще не набирают

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) является одним из наиболее распространенных злокачественных новообразований в мире, характеризуется высокими показателями заболеваемости и смертности и представляет особенно тяжелое бремя болезни в Китае. Примечательно, что в отличие от западных стран, основной этиологией ГЦК в Китае является хроническая инфекция вируса гепатита В (ВГВ) и развивающийся в результате цирроз. Подавляющее большинство китайских пациентов с ГЦК диагностируется на стадии декомпенсированного цирроза. Это состояние не только создает "почву" для опухолеобразования, но и приводит к ряду угрожающих жизни осложнений, таких как портальная гипертензия, что серьезно ограничивает варианты лечения и негативно влияет на прогноз пациентов.

У пациентов с ГЦК на фоне ВГВ-ассоциированного цирроза часто наблюдается клинически значимая портальная гипертензия (КЗПГ). Портальная гипертензия может приводить к тяжелым событиям, таким как кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода и желудка, асцит и печеночная энцефалопатия. Такие пациенты, как правило, исключаются из ключевых клинических испытаний, что приводит к отсутствию высокоуровневых стратегий лечения, основанных на доказательствах, для этой подгруппы. В настоящее время не существует глобального консенсуса по лечению, специально разработанного для этой особой популяции, что создает значительные трудности в принятии клинических решений. Что касается фармакологического контроля портальной гипертензии, неселективные бета-блокаторы (НСББ) являются краеугольной терапией. Среди них карведилол, который блокирует как β1-, так и β2-адренорецепторы и обладает слабой α1-блокирующей активностью, доказал в нескольких рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ) свою эффективность в снижении градиента давления в печеночных венах (ГДПВ). Как китайские рекомендации по диагностике и лечению цирроза, так и рекомендации Американской ассоциации по изучению заболеваний печени (AASLD), а также Бавенский VII международный консенсус рекомендуют карведилол в качестве препарата первой линии для лечения портальной гипертензии при циррозе.

Более интересно, что последние исследования предполагают, что НСББ могут выходить за рамки своей традиционной роли в снижении портального давления и непосредственно модулировать опухолевую микроокружающую среду. Доклинические исследования и ретроспективные анализы указывают на то, что НСББ (например, пропранолол) могут ингибировать множественные проонкогенные сигнальные пути и ослаблять иммуносупрессию, блокируя β2-адренорецепторы, тем самым потенциально усиливая противоопухолевую эффективность ингибиторов иммунных контрольных точек (например, антител к PD-1/PD-L1) и создавая синергетический эффект. Однако конкретная роль и клиническая ценность этого эффекта при ГЦК остаются неизвестными и настоятельно требуют подтверждения в проспективных исследованиях.

Основываясь на вышеизложенном, данное исследование направлено на изучение новой "четверной" комплексной стратегии лечения, а именно TACE + тиселизумаб (ингибитор PD-1) + ленватиниб (таргетный агент) + карведилол (НСББ), для пациентов с нерезектабельной ГЦК (нГЦК) с сопутствующей цирротической портальной гипертензией.

Научное обоснование и инновационная значимость данного дизайна заключаются в следующем:

  1. Он напрямую фокусируется на большой, но часто игнорируемой в клинических испытаниях популяции пациентов с ГЦК и портальной гипертензией в клинической практике, исследуя для них оптимальную стратегию лечения.
  2. Двойная польза "защиты печени" и "противоопухолевого действия": Добавление карведилола в первую очередь направлено на контроль портальной гипертензии и профилактику тяжелых осложнений, связанных с циррозом (например, кровотечения), тем самым обеспечивая безопасность пациентов для получения интенсивной противоопухолевой терапии и потенциально расширяя популяцию пациентов, имеющих право на агрессивное противоопухолевое лечение.
  3. Потенциальный эффект "сенсибилизации": Мы предполагаем, что карведилол может усиливать иммунотерапевтическую эффективность тиселизумаба, модулируя адренергические сигнальные пути и улучшая опухолевую иммунную микроокружающую среду, достигая синергетического противоопухолевого эффекта, где "1+1>2".
  4. Исследование новой схемы с минимальным риском: Учитывая неизвестный профиль безопасности и эффективности этой четверной схемы, в данном исследовании используется дизайн Саймона в два этапа. Это эффективный и этичный дизайн исследования с одной группой, который позволяет проводить анализ бесперспективности на ранней стадии. Он позволяет провести предварительную оценку обоснованности и потенциала данной комбинированной стратегии с минимальным риском для пациентов и потреблением ресурсов, предоставляя важные предварительные доказательства для последующих подтверждающих РКИ.

В заключение, данное исследование направлено на решение актуальной клинической проблемы и изучение инновационной схемы лечения с множественными потенциальными преимуществами: "защита печени", "снижение давления" и "усиление эффективности". Ожидается, что оно откроет новые терапевтические возможности для пациентов с нерезектабельной ГЦК, осложненной цирротической портальной гипертензией.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Оцененный)

78

Фаза

  • Фаза 2

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Контакты исследования

  • Имя: Wanguang Zhang
  • Номер телефона: 13886195965
  • Электронная почта: wgzhang@tjh.tjmu.edu.cn

Места учебы

  • Китай
    • Fujian
      • Fuzhou, Fujian, Китай
        • Clinical Oncology School of Fujian Medical University, Fujian Cancer Hospital, Department of Hepatobiliary and Pancreatic Oncology
        • Контакт:
    • Guangxi
      • Nanning, Guangxi, Китай
        • Department of Hepatobiliary Surgery, The First Affiliated Hospital of Guangxi Medical University
        • Контакт:
    • Hubei
      • Taihe, Hubei, Китай
        • Hubei Province Tahe Hospital
        • Контакт:
          • Huawu Zhou
      • Wuhan, Hubei, Китай, 430000
        • Division of Hepato-Pancreato-Biliary Surgery, Tongji Hospital, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology
        • Контакт:
          • Wanguang Zhang
          • Номер телефона: 13886195965
          • Электронная почта: wgzhang@tjh.tjmu.edu.cn
    • Shandong
      • Jinan, Shandong, Китай, 250012
        • Organ Transplant Department,Qilu Hospital, Cheeloo College of Medicine, Shandong University,
        • Контакт:
      • Jinan, Shandong, Китай
        • Shandong First Medical University Affiliated Provincial Hospital
        • Контакт:
          • Hong Chang
      • Qingdao, Shandong, Китай
        • Qingdao University Affiliated Hospital
        • Контакт:
          • Jingyu Cao

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

  • Взрослый
  • Пожилой взрослый

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Описание

Критерии включения:

  • Возраст 18-75 лет.
  • Наличие как минимум одного рентгенологически измеримого поражения в соответствии с критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) версии 1.1 (длинная ось опухолевого поражения ≥10 мм при КТ-сканировании).
  • Впервые диагностированная гепатоцеллюлярная карцинома без какого-либо предшествующего лечения ГЦК.
  • Оценка функции печени по шкале Чайлд-Пью ≤ 7.
  • Общее состояние по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG PS) 0-1.
  • Отсутствие тяжелых органических заболеваний, поражающих основные органы (например, сердце, легкие, мозг).

  • Компенсированный цирроз с клинически значимой портальной гипертензией (соответствие любому из следующих критериев):

    1. Визуализационные признаки (УЗИ, КТ или МРТ) портосистемного коллатерального кровообращения.
    2. Эндоскопические признаки варикозного расширения вен пищевода или желудка.
    3. Измерение жесткости печени (LSM) >25 кПа; или LSM 20-25 кПа при количестве тромбоцитов <150×10⁹/л; или LSM 15-20 кПа при количестве тромбоцитов <110×10⁹/л.

Критерии исключения:

  • Декомпенсированный цирроз.
  • Сопутствующие другие злокачественные новообразования или рецидивирующая ГЦК.
  • Любое активное, известное или подозреваемое аутоиммунное заболевание.
  • Анамнез аллергии на любой компонент ингибиторов PD-1, ленватиниба или карведилола.
  • Тяжелые сопутствующие заболевания, включая астму, значительную блокаду сердечной проводимости и синусовую брадикардию.
  • Известная инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ); или активный гепатит (например, инфекция вируса гепатита B/C).
  • Наличие опухолевого тромба в нижней полой вене, печеночной вене или главной воротной вене.

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Н/Д
  • Интервенционная модель: Одногрупповое задание
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: Группа TACE в комбинации с тислелизумабом, ленватинибом и карведилолом
  1. ТАХЭ ТАХЭ по требованию: Использовать 1-2 сеанса ТАХЭ в зависимости от состояния опухоли.
  2. Ингибитор PD-1 Тиселизумаб 200 мг внутривенная инфузия, один раз в 3 недели
  3. Ленватиниб Форма выпуска: Таблетки; Спецификации: 4 мг/таблетка 8 мг (для пациентов с массой тела менее 60 кг) или 12 мг (для пациентов с массой тела более 60 кг) один раз в день, принимать через полчаса после еды (время приема должно быть максимально последовательным), прекратить прием во время лечения ТАХЭ
  4. Карведилол Форма выпуска: Таблетки; Спецификации: 6,25 мг/таблетка Начальная доза составляет 6,25 мг, поддерживающая доза - 6,25 мг - 12,5 мг/сутки. Для пациентов с комбинированной артериальной гипертензией или сердечными заболеваниями дозу карведилола можно дополнительно увеличить для лечения внепеченочных показаний.
Лекарство: TACE в комбинации с тислелизумабом, ленватинибом и карведилолом
Все включенные в исследование пациенты получали стандартную терапию первой линии (TACE в комбинации с тираголумабом и ленватинибом) и дополнительно лечились карведилолом. Продолжительность лечения в исследовании составляла один год. После завершения лечения исследователи оценивали состояние пациентов, чтобы определить, следует ли продолжать терапию или перейти на другие методы лечения первой линии.

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Частота объективного ответа (ЧОО)
Временное ограничение: С даты включения в исследование, до прогрессирования опухоли, смерти пациента или завершения исследования (в зависимости от того, что наступит раньше), период оценки может длиться до 60 месяцев.
ORR определяется как доля пациентов, достигших наилучшего терапевтического ответа в виде ЧО или ПО, среди всех включенных в исследование пациентов.
С даты включения в исследование, до прогрессирования опухоли, смерти пациента или завершения исследования (в зависимости от того, что наступит раньше), период оценки может длиться до 60 месяцев.

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Беспрогрессивная выживаемость (БПВ)
Временное ограничение: С момента включения в исследование, до прогрессирования опухоли, смерти пациента или завершения исследования (в зависимости от того, что наступит раньше), период оценки может длиться до 60 месяцев.
PFS определяется как время от включения в исследование до первого случая прогрессирования заболевания.
С момента включения в исследование, до прогрессирования опухоли, смерти пациента или завершения исследования (в зависимости от того, что наступит раньше), период оценки может длиться до 60 месяцев.
Общая выживаемость (ОВ)
Временное ограничение: С момента включения в исследование и до смерти пациента период оценки может длиться до 60 месяцев.
OS определяется как время от начала включения в исследование до смерти.
С момента включения в исследование и до смерти пациента период оценки может длиться до 60 месяцев.
Нежелательные явления (НЯ)
Временное ограничение: С исходного уровня до 12 месяцев.
НПР определяется как любое событие, которое происходит в период лечения и не связано с целью лечения, оцениваемое по CTCAE v4.0.
С исходного уровня до 12 месяцев.
Частота декомпенсации цирроза печени
Временное ограничение: С момента включения в исследование и до смерти пациента или завершения исследования (в зависимости от того, что наступит раньше) период оценки может длиться до 60 месяцев.
Определением декомпенсированной портальной гипертензии при циррозе печени является возникновение клинических событий, таких как кровотечение из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, печеночная энцефалопатия и печеночная недостаточность в период лечения.
С момента включения в исследование и до смерти пациента или завершения исследования (в зависимости от того, что наступит раньше) период оценки может длиться до 60 месяцев.

Другие показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Разница в эффекте лечения (отношение рисков) между участниками с эмоциональными расстройствами и участниками без эмоциональных расстройств, оцениваемая по p-значению взаимодействия.
Временное ограничение: С момента начала исследования до смерти, завершения исследования или до 60 месяцев (в зависимости от того, что наступит раньше).
Изучить разницу в эффективности четверной терапии между заранее определенными подгруппами. Первичная конечная точка по эффективности (например, выживаемость без прогрессирования) будет проанализирована отдельно в каждой подгруппе (эмоциональные расстройства vs. неэмоциональные расстройства).
С момента начала исследования до смерти, завершения исследования или до 60 месяцев (в зависимости от того, что наступит раньше).

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

Tongji Hospital

Следователи

  • Главный следователь: Wanguang Zhang, Tongji Hospital

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Оцененный)

31 декабря 2025 г.

Первичное завершение (Оцененный)

30 июня 2027 г.

Завершение исследования (Оцененный)

30 июня 2028 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

25 декабря 2025 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

9 января 2026 г.

Первый опубликованный (Действительный)

20 января 2026 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

20 января 2026 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

9 января 2026 г.

Последняя проверка

1 января 2026 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • CHALLENGE-05

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Нет

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться