IMMUNO-FIT 观察性研究

体能是癌症中一个强有力的预后标志。通过心肺运动试验（CPET）客观测量的心肺功能下降，与更高的围手术期风险、增加的治疗相关并发症以及较差的生活质量相关。研究团队和其他人员先前的工作表明，食管癌和直肠癌的化疗和放化疗会导致CPET测得的体能显著下降，而规定的运动预康复可以减轻或逆转这些下降，并改善临床结果。

免疫检查点抑制剂已成为越来越多的实体瘤在辅助和转移性治疗中的标准治疗。免疫疗法与独特的毒性模式相关，包括免疫相关不良事件和累积的治疗相关副作用，这些可能损害日常功能、导致治疗延迟或早期终止。然而，免疫疗法对客观测量的体能的影响，以及基线体能和体能变化与毒性、生活质量和长期结果的关系程度，仍然定义不清。

新出现的证据表明，体能、免疫功能和肿瘤生物学之间存在复杂的相互作用。运动可以影响全身免疫和肿瘤微环境，包括增加细胞毒性T细胞的浸润和调节髓系细胞群。这些效应可能有助于将免疫细胞浸润有限的免疫学“冷”肿瘤转化为对免疫疗法更敏感的“热”肿瘤。因此，理解基线体能和免疫疗法期间体能的自然变化如何与治疗耐受性和肿瘤免疫特征相关，是合理开发基于运动的干预措施作为免疫疗法潜在辅助手段的重要一步。

这项II期窗口观察性研究是一项前瞻性、单中心队列研究，包含一个嵌入的机制子研究。它将招募组织学确诊的实体恶性肿瘤成人患者，这些患者正在南安普顿大学医院NHS基金会信托开始标准治疗的免疫检查点抑制剂治疗。试验采用肿瘤不可知论方法，根据治疗背景（辅助治疗与转移性/姑息治疗）和免疫疗法方案（单药与双药检查点抑制）对参与者进行分层。这反映了真实世界的实践，并允许评估治疗背景和强度如何影响体能变化和损耗。

对于观察性队列，参与者将在开始免疫疗法前大约两周内进行基线评估。这些评估包括在自行车测力计上进行CPET以确定无氧阈时的摄氧量（AT时的VO₂；主要结果）和其他CPET参数、一组验证过的问卷评估癌症特异性和一般生活质量、心理困扰、疲劳、社会支持和功能影响、握力、衰弱评估、靶向血液采样（包括营养标志物、免疫和代谢生物标志物以及氧化还原相关分析物），以及标准治疗影像的审查。基线病史、合并症和体能状态也将被记录。

在免疫疗法的前12周内，所有抗癌治疗将根据常规临床实践进行，与研究参与无关。研究团队将前瞻性收集免疫疗法方案（药物、剂量、时间表）、使用CTCAE v5.0和癌症免疫治疗学会（SITC）标准分级的免疫相关和治疗相关不良事件、治疗延迟、剂量调整、永久或暂时终止以及医疗资源利用（如非计划入院）的数据。

在免疫疗法开始后大约12周，参与者将重复基线评估：CPET、生活质量和社会心理问卷、血液采样以及治疗状态的记录。在可用的标准治疗横断面影像上，将使用免疫适应性RECIST标准评估放射学反应。然后，参与者将在治疗开始后大约6、12和24个月进入长期随访。随访重点关注生存状态、疾病进展、持续治疗和毒性、医疗资源利用、重复的生活质量评估以及选定的临床和营养指标。问卷可以通过电子方式、电话或纸质完成，并采用结构化联系时间表，以在尊重参与者自主权的同时最大化回复率。

一个可选的机制子研究将邀请最多10名参与者在约12周时接受研究性肿瘤活检，此外，在同意允许的情况下使用剩余的基线诊断活检材料。研究活检将通过图像引导的经皮手术或内窥镜获取，具体取决于肿瘤位置和标准诊断路径。机制组成部分的招募将根据肿瘤免疫原性（例如，突变负荷和免疫浸润较高与较低的肿瘤）进行分层，以便在免疫学“热”和“冷”肿瘤之间进行比较。肿瘤组织将进行多重免疫组织化学和互补分子谱分析，以表征肿瘤和免疫微环境，包括关键免疫细胞亚群（如CD8⁺ T细胞、CD4⁺亚群、调节性T细胞和髓系细胞群）的量化、检查点标志物表达和空间组织。平行血液样本将用于探索全身氧化还原生物学、代谢灵活性和免疫特征。所有样本将进行假名化处理，并根据预定义的治理程序存储在人类组织管理局许可的组织库中，最长可达十年，以便进行进一步的伦理批准分析。

观察性部分采用基于精度的样本量策略。总共将在三个层中招募67名参与者，考虑到差异损耗后，预计51名参与者将提供配对的基线和12周CPET数据：辅助单药治疗（招募20名，分析17名）、转移性/姑息治疗单药治疗（招募23名，分析17名）和转移性/姑息治疗双药治疗（招募24名，分析17名）。这个样本量允许以可接受的精度估计AT时VO₂的平均变化，整体95%置信区间跨度约为±0.55个标准差。使用先前运动肿瘤学工作（变化的标准差≈1.8 mL/kg/min）提供的规划值，51个配对观察提供了高功效以检测AT时VO₂的1.5 mL/kg/min的临床重要变化，同时认识到该研究主要是探索性的，并未为明确的假设检验提供功效。研究还将估计可行性指标，如招募、保留和关键评估的完成情况。

主要分析将描述免疫疗法基线和12周之间CPET测得的体能变化，使用配对检验分析参与者内部变化，并按治疗背景和方案进行分层分析。次要和探索性分析将检查其他CPET参数的变化、前12周内免疫疗法相关毒性和治疗终止的发生率和模式、生活质量和社会心理结果的轨迹，以及长达24个月的长期生存和疾病控制。将使用适当的回归和事件时间方法探索基线体能与后续毒性、治疗调整、生活质量和生存之间的关联。机制分析将使用主要为非参数和多变量的方法整合肿瘤、血液和临床数据，以生成生物学上合理的效应大小估计和未来研究的假设；这些分析明确是探索性的。

数据将收集在安全的、密码保护的REDCap数据库中，具有基于角色的访问控制。CPET数据将根据标准化协议处理，关键参数由两名运动生理学家独立审查以支持数据质量。试验团队将进行常规数据检查、范围和一致性检查以及招募和随访完整性的监测。将描述缺失数据，并在相关时使用适当的统计方法处理不完整的随访；在这个早期阶段的探索性研究中，主要结果没有计划进行复杂的插补。

该研究在患者和公众参与和参与（PPIE）小组的投入下制定，该小组包括有癌症生活经验的个体。他们为研究负担和可接受性的决策做出了贡献，包括评估的时间和方式、关于可选活检的沟通以及旅行费用的支持。他们的反馈影响了参与者材料和招募策略，并计划在研究实施和传播期间进行持续参与。

总体而言，这项观察性窗口研究将描述免疫疗法如何影响客观测量的体能和生活质量，阐明基线体能和早期体能变化是否与毒性和长期结果相关，并提供关于体能、免疫疗法和肿瘤微环境之间联系的机制见解。这些数据旨在定义免疫疗法期间体能的自然史，确认这是一个具有临床意义的问题，并提供设计后续免疫疗法期间结构化运动的可行性和有效性试验所需的临床和生物学参数。