Наблюдательное исследование IMMUNO-FIT

Физическая форма является сильным прогностическим маркером при раке. Снижение кардиореспираторной выносливости, объективно измеряемое с помощью кардиопульмонального нагрузочного тестирования (КПНТ), связано с более высоким периоперационным риском, увеличением количества осложнений, связанных с лечением, и более низким качеством жизни. Предыдущие работы исследовательской группы и других ученых показали, что химиотерапия и химиолучевая терапия при раке пищевода и прямой кишки приводят к значительному снижению выносливости, измеряемой с помощью КПНТ, и что назначенная до лечения физическая реабилитация (прехабилитация) может ослабить или обратить эти снижения вспять и улучшить клинические исходы.

Ингибиторы иммунных контрольных точек стали стандартом лечения для растущего числа солидных опухолей как в адъювантном, так и в метастатическом режимах. Иммунотерапия связана с особыми профилями токсичности, включая нежелательные явления, связанные с иммунитетом, и кумулятивные побочные эффекты, связанные с лечением, которые могут нарушать повседневное функционирование, приводить к задержкам в лечении или к его преждевременному прекращению. Однако влияние иммунотерапии на объективно измеряемую физическую форму, а также степень, в которой исходная форма и изменения в форме связаны с токсичностью, качеством жизни и долгосрочными исходами, остаются плохо определенными.

Появляющиеся данные свидетельствуют о сложном взаимодействии между физической формой, функцией иммунной системы и биологией опухоли. Физические упражнения могут влиять на системный иммунитет и микроокружение опухоли, включая увеличение инфильтрации цитотоксических Т-клеток и модуляцию миелоидных популяций. Эти эффекты могут помочь превратить иммунологически «холодные» опухоли с ограниченной инфильтрацией иммунных клеток в «горячие» опухоли, которые более чувствительны к иммунотерапии. Понимание того, как исходная форма и естественные изменения формы во время иммунотерапии связаны с переносимостью лечения и характеристиками опухоли и иммунитета, является, следовательно, важным шагом на пути к рациональной разработке вмешательств на основе физических упражнений в качестве потенциального дополнения к иммунотерапии.

Это исследование II фазы типа «окно» является проспективным когортным исследованием в одном центре с встроенным механистическим подисследованием. В него будут включены взрослые с гистологически подтвержденными солидными злокачественными новообразованиями, которые начинают стандартную терапию ингибиторами иммунных контрольных точек в University Hospital Southampton NHS Foundation Trust. В исследовании используется подход, не зависящий от типа опухоли, с стратификацией участников по режиму лечения (адъювантный vs метастатический/паллиативный) и схеме иммунотерапии (ингибирование контрольных точек одним агентом vs двумя агентами). Это отражает реальную клиническую практику и позволяет оценить, как контекст и интенсивность лечения влияют на изменения в физической форме и отсев.

Для наблюдательной когорты участники пройдут исходные оценки примерно в течение двух недель до начала иммунотерапии. Они включают КПНТ на велоэргометре для определения потребления кислорода на анаэробном пороге (VO₂ на АП; первичный исход) и другие параметры КПНТ, набор валидированных опросников, оценивающих специфическое для рака и общее качество жизни, психологический дистресс, усталость, социальную поддержку и функциональное влияние, силу хвата, оценку хрупкости, целевой забор крови (включая маркеры питания, иммунные и метаболические биомаркеры, а также аналиты, связанные с редокс-статусом), и обзор стандартной визуализации. Также будут записаны исходный медицинский анамнез, сопутствующие заболевания и статус активности.

В течение первых 12 недель иммунотерапии все противораковое лечение будет проводиться в соответствии с обычной клинической практикой, независимо от участия в исследовании. Исследовательская группа будет проспективно собирать данные о схемах иммунотерапии (препарат, доза, график), нежелательных явлениях, связанных с иммунитетом и лечением, оцененных с использованием критериев CTCAE v5.0 и Society for Immunotherapy of Cancer (SITC), задержках в лечении, модификациях дозы, постоянном или временном прекращении лечения, а также об использовании медицинской помощи, таком как незапланированные госпитализации.

Примерно через 12 недель после начала иммунотерапии участники повторят исходный набор оценок: КПНТ, опросники по качеству жизни и психосоциальные, забор крови и документирование статуса лечения. Радиологический ответ будет оцениваться с использованием адаптированных для иммунотерапии критериев RECIST на стандартной поперечной визуализации, где это возможно. Затем участники перейдут на долгосрочное наблюдение примерно через 6, 12 и 24 месяца от начала лечения. Наблюдение фокусируется на статусе выживания, прогрессировании заболевания, продолжающемся лечении и токсичности, использовании медицинской помощи, повторных оценках качества жизни и выбранных клинических и нутритивных показателях. Опросники могут быть заполнены электронно, по телефону или на бумаге, по структурированному графику контактов для максимизации ответов при уважении автономии участников.

Дополнительное механистическое подисследование предложит до 10 участникам пройти исследовательскую биопсию опухоли примерно через 12 недель, в дополнение к использованию излишков материала исходной диагностической биопсии, если на это есть согласие. Исследовательские биопсии будут получены с помощью чрескожных процедур под визуальным контролем или эндоскопии, в зависимости от локализации опухоли и стандартных диагностических путей. Набор в механистический компонент будет стратифицирован по иммуногенности опухоли (например, опухоли с более высокой и более низкой мутационной нагрузкой и иммунной инфильтрацией) для облегчения сравнения между иммунологически «горячими» и «холодными» опухолями. Ткань опухоли будет подвергнута мультиплексной иммуногистохимии и дополнительному молекулярному профилированию для характеристики опухоли и иммунного микроокружения, включая количественную оценку ключевых подмножеств иммунных клеток (таких как CD8⁺ Т-клетки, подмножества CD4⁺, регуляторные Т-клетки и миелоидные популяции), экспрессии маркеров контрольных точек и пространственной организации. Параллельные образцы крови будут использованы для изучения системной редокс-биологии, метаболической гибкости и иммунных сигнатур. Все образцы будут псевдонимизированы и храниться в банке тканей, лицензированном Human Tissue Authority, в соответствии с предопределенными процедурами управления до десяти лет, чтобы позволить дальнейшие этически одобренные анализы.

Наблюдательный компонент использует стратегию размера выборки, основанную на точности. Всего будет набрано 67 участников по трем стратам, причем ожидается, что 51 предоставит парные данные исходного КПНТ и КПНТ через 12 недель после учета дифференциального отсева: адъювантная терапия одним агентом (20 набрано, 17 проанализировано), метастатическая/паллиативная терапия одним агентом (23 набрано, 17 проанализировано) и метастатическая/паллиативная терапия двумя агентами (24 набрано, 17 проанализировано). Этот размер выборки позволяет оценить среднее изменение VO₂ на АП с приемлемой точностью, при этом общий 95% доверительный интервал будет охватывать примерно ±0,55 стандартных отклонений. Используя плановые значения, основанные на предыдущих работах по физическим упражнениям в онкологии (СО изменения ≈1,8 мл/кг/мин), 51 парное наблюдение обеспечивает высокую мощность для обнаружения клинически значимого изменения в 1,5 мл/кг/мин в VO₂ на АП, при этом признавая, что исследование в первую очередь является разведочным и не имеет достаточной мощности для окончательной проверки гипотез. Исследование также оценит показатели выполнимости, такие как набор, удержание и завершение ключевых оценок.

Первичный анализ опишет изменения в выносливости, измеренной с помощью КПНТ, между исходным уровнем и 12 неделями иммунотерапии, используя парные тесты для изменений внутри участника и стратифицированные анализы по режиму лечения и схеме. Вторичные и разведочные анализы изучат изменения других параметров КПНТ, частоту и профиль токсичности, связанной с иммунотерапией, и прекращение лечения в течение первых 12 недель, траектории качества жизни и психосоциальных исходов, а также долгосрочную выживаемость и контроль заболевания до 24 месяцев. Связи между исходной формой и последующей токсичностью, модификацией лечения, качеством жизни и выживаемостью будут исследованы с использованием соответствующих регрессионных методов и методов анализа времени до события. Механистические анализы интегрируют данные опухоли, крови и клинические данные, используя в основном непараметрические и многомерные подходы, для получения биологически правдоподобных оценок размера эффекта и гипотез для будущих исследований; эти анализы явно носят разведочный характер.

Данные будут собираться в защищенной паролем базе данных REDCap с контролем доступа на основе ролей. Данные КПНТ будут обрабатываться в соответствии со стандартизированными протоколами, ключевые параметры будут независимо проверены двумя физиологами по упражнениям для обеспечения качества данных. Рутинные проверки данных, проверки диапазона и согласованности, а также мониторинг полноты набора и наблюдения будут проводиться командой исследования. Отсутствующие данные будут описаны, и, где это уместно, будут использованы соответствующие статистические методы для неполного наблюдения; для первичного исхода в этом разведочном исследовании ранней фазы не планируется сложная импутация.

Исследование было разработано с участием группы по вовлечению пациентов и общественности (PPIE), состоящей из лиц, имеющих личный опыт борьбы с раком. Они внесли вклад в решения относительно нагрузки от исследования и его приемлемости, включая время и способ проведения оценок, коммуникацию по поводу дополнительных биопсий и поддержку транспортных расходов. Их отзывы повлияли на материалы для участников и стратегии набора, и планируется их постоянное участие во время проведения исследования и распространения результатов.

В целом, это наблюдательное исследование типа «окно» охарактеризует, как иммунотерапия влияет на объективно измеряемую физическую форму и качество жизни, прояснит, связаны ли исходная форма и ранние изменения в форме с токсичностью и долгосрочными исходами, и предоставит механистическое понимание связей между формой, иммунотерапией и микроокружением опухоли. Эти данные предназначены для определения естественного течения физической формы во время иммунотерапии, подтверждения того, что это представляет собой клинически значимую проблему, и предоставления клинических и биологических параметров, необходимых для разработки последующего исследования выполнимости и эффективности структурированных физических упражнений во время иммунотерапии.