Estudio Observacional IMMUNO-FIT

La condición física es un marcador pronóstico sólido en el cáncer. La reducción de la capacidad cardiorrespiratoria, medida objetivamente mediante pruebas de ejercicio cardiopulmonar (CPET), se asocia con un mayor riesgo perioperatorio, un aumento de las complicaciones relacionadas con el tratamiento y una peor calidad de vida. Trabajos previos del equipo de estudio y otros han demostrado que la quimioterapia y la quimiorradioterapia para el cáncer de esófago y recto conducen a disminuciones significativas en la condición física derivada de CPET, y que la prehabilitación con ejercicio prescrito puede atenuar o revertir estas disminuciones y mejorar los resultados clínicos.

Los inhibidores de puntos de control inmunitarios se han convertido en el estándar de atención para una gama cada vez mayor de tumores sólidos tanto en el entorno adyuvante como metastásico. La inmunoterapia se asocia con patrones distintos de toxicidad, incluidos eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario y efectos secundarios acumulativos relacionados con el tratamiento que pueden afectar el funcionamiento diario, provocar retrasos en el tratamiento o conducir a una interrupción temprana. Sin embargo, el impacto de la inmunoterapia en la condición física medida objetivamente, y el grado en que la condición física basal y los cambios en la condición física se relacionan con la toxicidad, la calidad de vida y los resultados a largo plazo, siguen estando poco definidos.

La evidencia emergente sugiere interacciones complejas entre la condición física, la función inmunitaria y la biología tumoral. El ejercicio puede influir en la inmunidad sistémica y el microambiente tumoral, incluida una mayor infiltración de células T citotóxicas y la modulación de poblaciones mieloides. Estos efectos pueden ayudar a convertir tumores inmunológicamente "fríos" con infiltración limitada de células inmunitarias en tumores "calientes" que responden mejor a la inmunoterapia. Comprender cómo la condición física basal y los cambios naturales en la condición física durante la inmunoterapia se relacionan con la tolerancia al tratamiento y las características tumor-inmunitarias es, por lo tanto, un paso importante hacia el desarrollo racional de intervenciones basadas en el ejercicio como posibles complementos a la inmunoterapia.

Este estudio observacional de ventana de fase II es un estudio de cohorte prospectivo, unicéntrico, con un subestudio mecanístico integrado. Incluirá a adultos con neoplasias malignas sólidas confirmadas histológicamente que estén iniciando terapia estándar con inhibidores de puntos de control inmunitarios en el University Hospital Southampton NHS Foundation Trust. El ensayo adopta un enfoque agnóstico del tumor, estratificando a los participantes según el contexto del tratamiento (adyuvante frente a metastásico/paliativo) y el régimen de inmunoterapia (inhibición de puntos de control con un solo agente frente a doble agente). Esto refleja la práctica del mundo real y permite evaluar cómo el contexto y la intensidad del tratamiento influyen en los cambios en la condición física y la deserción.

Para la cohorte observacional, los participantes se someterán a evaluaciones basales aproximadamente dentro de las dos semanas previas al inicio de la inmunoterapia. Estas incluyen CPET en un cicloergómetro para determinar la captación de oxígeno en el umbral anaeróbico (VO₂ en AT; resultado primario) y otros parámetros de CPET, un panel de cuestionarios validados que evalúan la calidad de vida específica del cáncer y genérica, el malestar psicológico, la fatiga, el apoyo social y el impacto funcional, la fuerza de prensión, la evaluación de la fragilidad, muestreo sanguíneo dirigido (incluyendo marcadores nutricionales, biomarcadores inmunitarios y metabólicos, y analitos relacionados con redox), y revisión de imágenes estándar de atención. También se registrarán la historia médica basal, las comorbilidades y el estado funcional.

Durante las primeras 12 semanas de inmunoterapia, todo el tratamiento contra el cáncer se administrará de acuerdo con la práctica clínica habitual, independientemente de la participación en el estudio. El equipo de investigación recopilará prospectivamente datos sobre los regímenes de inmunoterapia (fármaco, dosis, cronograma), eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario y relacionados con el tratamiento clasificados utilizando los criterios CTCAE v5.0 y de la Society for Immunotherapy of Cancer (SITC), retrasos en el tratamiento, modificaciones de dosis, interrupciones permanentes o temporales, y utilización de atención médica, como ingresos no planificados.

Aproximadamente a las 12 semanas después del inicio de la inmunoterapia, los participantes repetirán la batería de evaluaciones basales: CPET, cuestionarios de calidad de vida y psicosociales, muestreo sanguíneo y documentación del estado del tratamiento. La respuesta radiológica se evaluará utilizando criterios RECIST adaptados a la inmunoterapia en imágenes transversales estándar de atención, cuando estén disponibles. Los participantes luego ingresarán a un seguimiento a largo plazo aproximadamente a los 6, 12 y 24 meses desde el inicio del tratamiento. El seguimiento se centra en el estado de supervivencia, la progresión de la enfermedad, el tratamiento y la toxicidad en curso, la utilización de la atención médica, evaluaciones repetidas de calidad de vida y medidas clínicas y nutricionales seleccionadas. Los cuestionarios pueden completarse electrónicamente, por teléfono o en papel, con un cronograma de contacto estructurado para maximizar la respuesta respetando la autonomía del participante.

Un subestudio mecanístico opcional invitará hasta a 10 participantes a someterse a una biopsia tumoral de investigación alrededor de las 12 semanas, además del uso de material de biopsia diagnóstica basal excedente cuando el consentimiento lo permita. Las biopsias de investigación se obtendrán mediante procedimientos percutáneos guiados por imágenes o endoscopia, según la ubicación del tumor y las vías diagnósticas estándar. El reclutamiento para el componente mecanístico se estratificará por inmunogenicidad tumoral (por ejemplo, tumores con mayor versus menor carga mutacional e infiltración inmunitaria) para facilitar la comparación entre tumores inmunológicamente "calientes" y "fríos". El tejido tumoral se someterá a inmunohistoquímica múltiple y perfilado molecular complementario para caracterizar el microambiente tumoral e inmunitario, incluida la cuantificación de subconjuntos clave de células inmunitarias (como células T CD8⁺, subconjuntos CD4⁺, células T reguladoras y poblaciones mieloides), expresión de marcadores de puntos de control y organización espacial. Se utilizarán muestras de sangre paralelas para explorar la biología redox sistémica, la flexibilidad metabólica y las firmas inmunitarias. Todas las muestras se seudonimizarán y se almacenarán en un banco de tejidos autorizado por la Human Tissue Authority de acuerdo con procedimientos de gobernanza predefinidos durante hasta diez años, para permitir análisis posteriores aprobados éticamente.

El componente observacional utiliza una estrategia de tamaño muestral basada en la precisión. Se reclutarán un total de 67 participantes en tres estratos, con 51 que se espera que contribuyan con datos de CPET basales y a las 12 semanas emparejados después de tener en cuenta la deserción diferencial: adyuvante con un solo agente (20 reclutados, 17 analizados), metastásico/paliativo con un solo agente (23 reclutados, 17 analizados) y terapia metastásica/paliativa con doble agente (24 reclutados, 17 analizados). Este tamaño muestral permite estimar el cambio medio en VO₂ en AT con una precisión aceptable, con el intervalo de confianza general del 95% abarcando aproximadamente ±0.55 desviaciones estándar. Utilizando valores de planificación basados en trabajos previos de ejercicio-oncología (DE del cambio ≈1.8 mL/kg/min), 51 observaciones emparejadas proporcionan un alto poder para detectar un cambio clínicamente importante de 1.5 mL/kg/min en VO₂ en AT, reconociendo que el estudio es principalmente exploratorio y no tiene poder para pruebas de hipótesis definitivas. El estudio también estimará métricas de viabilidad como reclutamiento, retención y finalización de evaluaciones clave.

El análisis primario describirá los cambios en la condición física derivada de CPET entre el inicio y las 12 semanas de inmunoterapia, utilizando pruebas emparejadas para el cambio dentro del participante y análisis estratificados por contexto de tratamiento y régimen. Los análisis secundarios y exploratorios examinarán cambios en otros parámetros de CPET, la incidencia y el patrón de toxicidad relacionada con la inmunoterapia y la interrupción del tratamiento durante las primeras 12 semanas, trayectorias de calidad de vida y resultados psicosociales, y supervivencia y control de la enfermedad a más largo plazo hasta los 24 meses. Las asociaciones entre la condición física basal y la toxicidad posterior, la modificación del tratamiento, la calidad de vida y la supervivencia se explorarán utilizando métodos de regresión apropiados y de tiempo hasta el evento. Los análisis mecanísticos integrarán datos tumorales, sanguíneos y clínicos utilizando enfoques mayoritariamente no paramétricos y multivariables para generar estimaciones de tamaño del efecto biológicamente plausibles e hipótesis para estudios futuros; estos análisis son explícitamente exploratorios.

Los datos se recopilarán en una base de datos REDCap segura y protegida con contraseña, con controles de acceso basados en roles. Los datos de CPET se procesarán de acuerdo con protocolos estandarizados, con parámetros clave revisados de forma independiente por dos fisiólogos del ejercicio para respaldar la calidad de los datos. El equipo del ensayo realizará controles de datos de rutina, controles de rango y consistencia, y monitoreo de la integridad del reclutamiento y seguimiento. Se describirán los datos faltantes, y se utilizarán métodos estadísticos apropiados para seguimientos incompletos cuando sea relevante; no se planea ninguna imputación compleja para el resultado primario en este estudio exploratorio de fase temprana.

El estudio se desarrolló con la contribución de un grupo de participación e implicación de pacientes y público (PPIE) que incluye a personas con experiencia vivida de cáncer. Contribuyeron en decisiones sobre la carga y aceptabilidad del estudio, incluido el momento y modo de las evaluaciones, la comunicación en torno a biopsias opcionales y el apoyo para costos de viaje. Sus comentarios informaron los materiales para participantes y las estrategias de reclutamiento, y se planea una participación continua durante la ejecución y difusión del estudio.

En general, este estudio observacional de ventana caracterizará cómo la inmunoterapia afecta la condición física medida objetivamente y la calidad de vida, aclarará si la condición física basal y los cambios tempranos en la condición física se relacionan con la toxicidad y los resultados a largo plazo, y proporcionará una visión mecanística de los vínculos entre la condición física, la inmunoterapia y el microambiente tumoral. Estos datos están destinados a definir la historia natural de la condición física durante la inmunoterapia, confirmar que esto representa un problema clínicamente significativo, y proporcionar los parámetros clínicos y biológicos necesarios para diseñar un ensayo posterior de viabilidad y efectividad de ejercicio estructurado durante la inmunoterapia.