IMMUNO-FIT Havainnointitutkimus

Fyysinen kunto on vahva ennustetekijä syövän hoidossa. Objektiivisesti kardiopulmonaarisella kuormitustestillä (CPET) mitattu heikentynyt kardiorespiratorinen kunto liittyy korkeampaan leikkausperiodin riskiin, lisääntyneisiin hoitoon liittyviin komplikaatioihin ja heikompaan elämänlaatuun. Tutkimusryhmän ja muiden aiemmat työt ovat osoittaneet, että ruokatorven ja peräsuolen syöpien kemoterapia ja kemoradioterapia johtavat merkittäviin laskuihin CPET:llä mitatussa kunnossa, ja että reseptoitu esikuntoutusharjoittelu voi lieventää tai kumota nämä laskut ja parantaa kliinisiä tuloksia.

Immunologiset tarkistuspisteen estäjät ovat tulleet standardihoidoksi yhä useammalle kiinteälle kasvaimelle sekä adjuvantti- että metastatttisessa asetelmassa. Immunoterapiaan liittyy erityisiä myrkyllisyysmalleja, kuten immuuniin liittyviä haittatapahtumia ja kumulatiivisia hoitoon liittyviä sivuvaikutuksia, jotka voivat heikentää päivittäistä toimintakykyä, johtaa hoitoviiveisiin tai varhaiseen keskeytykseen. Kuitenkin immunoterapian vaikutus objektiivisesti mitattuun fyysiseen kuntoon sekä se, missä määrin lähtökunto ja kuntomuutokset liittyvät myrkyllisyyteen, elämänlaatuun ja pitkäaikaistuloksiin, on edelleen huonosti määritelty.

Nousevat todisteet viittaavat monimutkaisiin vuorovaikutuksiin fyysisen kunnon, immuunitoiminnan ja kasvainbiologian välillä. Harjoittelu voi vaikuttaa systeemiseen immuniteettiin ja kasvainmikroympäristöön, mukaan lukien lisääntyneeseen sytotoksisen T-solujen tunkeutumiseen ja myeloidisten populaatioiden modulaatioon. Nämä vaikutukset voivat auttaa muuttamaan immunologisesti "kylmiä" kasvaimia, joissa on rajoitettu immuunisolujen tunkeutuminen, "kuumiksi" kasvaimiksi, jotka reagoivat paremmin immunoterapiaan. Siksi on tärkeä askel rationaaliseen harjoituspohjaisten interventioiden kehittämiseen immunoterapian mahdollisina lisähoitomuotoina ymmärtää, miten lähtökunto ja luonnolliset kuntomuutokset immunoterapian aikana liittyvät hoidon sietokykyyn ja kasvain-immuunipiirteisiin.

Tämä vaiheen II ikkunatutkimus on prospektiivinen, yksikeskuksinen kohorttitutkimus, johon on upotettu mekanistinen alitutkimus. Siinä rekrytoidaan aikuisia histologisesti varmennettuilla kiinteillä kasvaimilla, jotka alkavat saada standardihoitona immunologisten tarkistuspisteen estäjähoitoja Southamptonin yliopistollisen sairaalan NHS-säätiössä. Kokeilu käyttää kasvainagnostista lähestymistapaa, jakamalla osallistujat hoitoasetelman (adjuvantti vs. metastatttinen/palliatiivinen) ja immunoterapiaregimin (yksittäisaine vs. kahden aineen tarkistuspisteen esto) mukaan. Tämä heijastaa todellisen maailman käytäntöjä ja mahdollistaa arvioinnin siitä, miten hoitokonteksti ja intensiteetti vaikuttavat kuntomuutoksiin ja pudoksiin.

Havainnointikohortille osallistujat suorittavat lähtöarvioinnit noin kahden viikon kuluessa ennen immunoterapian alkamista. Nämä sisältävät CPET-testin polkupyöräergometrillä hapenottokyvyn määrittämiseksi anaerobisella kynnyksellä (VO₂ AT:llä; ensisijainen lopputulos) ja muut CPET-parametrit, validoitujen kyselylomakkeiden paneelin, joka arvioi syöpäkohtaista ja yleistä elämänlaatua, psykologista stressiä, väsymystä, sosiaalista tukea ja toiminnallista vaikutusta, puristusvoimaa, heikkouden arviointia, kohdennettua verinäytteenottoa (mukaan lukien ravitsemusmarkkerit, immuuni- ja metaboliset biomarkkerit sekä redoxiin liittyvät analyytit) ja standardihoidon kuvantamisen tarkastelun. Lähtöarvoina myös kirjataan sairaushistoria, komorbiditeetit ja suorituskykytila.

Immunoterapian ensimmäisten 12 viikon aikana kaikki syöpähoidot toteutetaan tavallisen kliinisen käytännön mukaisesti, riippumatta tutkimukseen osallistumisesta. Tutkimusryhmä kerää prospektiivisesti tietoja immunoterapiaregimeistä (lääke, annos, aikataulu), immuuniin ja hoitoon liittyvistä haittatapahtumista CTCAE v5.0:n ja Society for Immunotherapy of Cancer (SITC) -kriteerein arvioituina, hoitoviiveistä, annosmuutoksista, pysyvistä tai tilapäisistä keskeytyksistä sekä terveydenhuollon käytöstä kuten suunnittelemattomista sairaalahoidoista.

Noin 12 viikon kuluttua immunoterapian aloittamisesta osallistujat toistavat lähtöarviointipatterin: CPET, elämänlaatu- ja psykososiaaliset kyselyt, verinäytteenoton ja hoidon tilan dokumentoinnin. Radiologinen vaste arvioidaan käyttäen immuuniin mukautettuja RECIST-kriteerejä standardihoidon poikkileikkaustutkimuksissa, jos saatavilla. Osallistujat siirtyvät sitten pitkäaikaiseen seurantaan noin 6, 12 ja 24 kuukautta hoidon aloittamisesta. Seuranta keskittyy selviytymistilaan, taudin etenemiseen, jatkuvaan hoitoon ja myrkyllisyyteen, terveydenhuollon käyttöön, toistettuihin elämänlaatuarviointeihin ja valittuihin kliinisiin ja ravitsemusmittauksiin. Kyselylomakkeet voidaan täyttää sähköisesti, puhelimitse tai paperilla, jäsennellyllä yhteydenottosuunnitelmalla maksimoiden vastausprosentin kunnioittaen samalla osallistujan autonomiaa.

Valinnaisessa mekanistisessa alitutkimuksessa kutsutaan enintään 10 osallistujaa suorittamaan tutkimuskasvainbiopsian noin 12 viikon kohdalla, lisäksi käyttäen ylijäämää lähtödiagnostisesta biopsia-aineesta, jos suostumus sallii. Tutkimusbiopsiat saadaan kuvantamisohjatun perkutaanisen toimenpiteen tai endoskopian kautta riippuen kasvaimen sijainnista ja standardidiagnostisista reiteistä. Mekanistiseen komponenttiin rekrytointi jaetaan kasvaimen immunogeenisuuden mukaan (esimerkiksi kasvaimet, joilla on korkea vs. matala mutaatiotaakka ja immuunitunkeutuma) helpottamaan vertailua immunologisesti "kuumien" ja "kylmien" kasvaimien välillä. Kasvainkudosta käytetään monipuoliseen immunohistokemiaan ja täydentävään molekyyliprofilointiin kasvain- ja immuunimikroympäristön karakterisoimiseksi, mukaan lukien keskeisten immuunisoluosajoukkojen (kuten CD8⁺ T-solut, CD4⁺ osajoukot, säätelevät T-solut ja myeloidiset populaatiot) kvantifiointi, tarkistuspistemarkkerien ilmentyminen ja spatiaalinen organisointi. Rinnakkaisia verinäytteitä käytetään systeemisen redox-biologian, metabolisen joustavuuden ja immuuniprofiilien tutkimiseen. Kaikki näytteet pseudonymisoidaan ja varastoidaan Human Tissue Authority -lisensoidussa kudospankissa ennalta määriteltyjen hallintomenettelyjen mukaisesti jopa kymmeneksi vuodeksi mahdollistaakseen lisää eettisesti hyväksyttyjä analyysejä.

Havainnointikomponentti käyttää tarkkuuteen perustuvaa otoskoko-strategiaa. Yhteensä 67 osallistujaa rekrytoidaan kolmelle kerrokselle, ja 51:n odotetaan tuottavan paritettuja lähtö- ja 12 viikon CPET-tietoja erilaisen pudotuksen huomioon ottamisen jälkeen: adjuvantti yksittäisaine (20 rekrytoitu, 17 analysoitu), metastatttinen/palliatiivinen yksittäisaine (23 rekrytoitu, 17 analysoitu) ja metastatttinen/palliatiivinen kahden aineen hoito (24 rekrytoitu, 17 analysoitu). Tämä otoskoko mahdollistaa VO₂ AT:n keskimuutoksen arvioinnin hyväksyttävällä tarkkuudella, yleisen 95 %:n luottamusvälin kattavan noin ±0,55 keskihajontaa. Käyttäen aiempaan liikuntaonkologiaan perustuvia suunnitteluarvoja (muutoksen keskihajonta ≈1,8 ml/kg/min), 51 paritettu havainto tarjoaa korkean voiman havaita kliinisesti merkittävä 1,5 ml/kg/min muutos VO₂ AT:ssa, samalla kun tunnustetaan, että tutkimus on ensisijaisesti eksploratiivinen eikä mitoitettu lopulliseen hypoteesitestaukseen. Tutkimus arvioi myös toteutettavuusmittareita kuten rekrytointia, säilyttämistä ja keskeisten arviointien suorittamista.

Ensisijainen analyysi kuvaa CPET:llä mitatun kunnon muutoksia immunoterapian lähtöarvioinnin ja 12 viikon välillä, käyttäen paritettuja testejä osallistujan sisäiselle muutokselle ja kerroksittaisia analyysejä hoitoasetelman ja regimenin mukaan. Toissijaiset ja eksploratiiviset analyysit tarkastelevat muutoksia muissa CPET-parametreissa, immunoterapiaan liittyvän myrkyllisyyden ja hoidon keskeyttämisen esiintyvyyttä ja mallia ensimmäisten 12 viikon aikana, elämänlaadun ja psykososiaalisten tulosten kehityskulkuja sekä pidempiaikaisempaa selviytymistä ja taudin hallintaa jopa 24 kuukauteen. Lähtökunnon ja myöhemmän myrkyllisyyden, hoitomuutosten, elämänlaadun ja selviytymisen välisiä yhteyksiä tutkitaan käyttäen sopivia regressio- ja tapahtumaaikaan perustuvia menetelmiä. Mekanistiset analyysit integroivat kasvain-, veri- ja kliinisiä tietoja käyttäen pääasiassa ei-parametrisia ja monimuuttujamenetelmiä tuottaakseen biologisesti uskottavia vaikutuskokoarvioita ja hypoteeseja tuleville tutkimuksille; nämä analyysit ovat nimenomaisesti eksploratiivisia.

Tiedot kerätään turvalliseen, salasanasuojattuun REDCap-tietokantaan roolipohjaisilla käyttöoikeuksilla. CPET-tiedot käsitellään standardoitujen protokollien mukaisesti, keskeiset parametrit tarkastetaan itsenäisesti kahden liikuntafysiologin toimesta tukeakseen datan laatua. Rutiininomaiset tarkistukset, alue- ja yhdenmukaisuustarkistukset sekä rekrytoinnin ja seurannan täydellisyyden valvonta suoritetaan kokeiluryhmän toimesta. Puuttuvia tietoja kuvataan, ja sopivia tilastollisia menetelmiä epätäydelliselle seurannalle käytetään tarvittaessa; tässä varhaisvaiheen eksploratiivisessa tutkimuksessa ei suunnitella monimutkaista imputaatiota ensisijaiselle lopputulokselle.

Tutkimus kehitettiin potilaan ja yleisön osallistumisen ja sitoutumisen (PPIE) ryhmän panoksella, joka koostuu syövän kokemusta omaavista yksilöistä. He osallistuivat päätöksiin tutkimuksen kuormituksesta ja hyväksyttävyydestä, mukaan lukien arviointien ajankohdat ja tavat, viestintä valinnaisista biopsioista ja matkakustannustuki. Heidän palautteensa vaikuttivat osallistujamateriaaleihin ja rekrytointistrategioihin, ja jatkuva osallistuminen on suunniteltu tutkimuksen toteutuksen ja levittämisen aikana.

Kaiken kaikkiaan tämä havainnointiikkunatutkimus kuvaa, miten immunoterapia vaikuttaa objektiivisesti mitattuun fyysiseen kuntoon ja elämänlaatuun, selventää, liittyvätkö lähtökunto ja varhaiset kuntomuutokset myrkyllisyyteen ja pitkäaikaistuloksiin, ja tarjoaa mekanistista näkemystä kunnon, immunoterapian ja kasvainmikroympäristön välisistä yhteyksistä. Näiden tietojen tarkoituksena on määritellä kunnon luonnollinen historia immunoterapian aikana, vahvistaa, että tämä edustaa kliinisesti merkityksellistä ongelmaa, ja tarjota kliiniset ja biologiset parametrit, joita tarvitaan suunnitellakseen myöhempi toteutettavuus- ja tehokkuuskokeilu jäsennellystä harjoittelusta immunoterapian aikana.