IMMUNO-FIT Megfigyelési Vizsgálat

A fizikai erőnlét erős prognosztikai marker a rákban. A csökkent kardiorespirációs erőnlét, amelyet objektíven mérik a kardiopulmonális terheléses vizsgálat (CPET) segítségével, magasabb perioperatív kockázattal, kezeléshez kapcsolódó szövődmények növekedésével és rosszabb életminőséggel jár együtt. A kutatócsapat és mások korábbi munkája kimutatta, hogy a nyelőcső- és végbélrák kemoterápiája és kemoradioterápiája jelentős csökkenést okoz a CPET-ből származó erőnlétben, és hogy a felírt mozgásos prehabilitáció csökkentheti vagy visszafordíthatja ezeket a csökkenéseket, valamint javíthatja a klinikai eredményeket.

Az immunellenőrző pont gátlók szabványos kezeléssé váltak egyre több szilárd daganatban, mind adjuváns, mind metasztatikus helyzetekben. Az immunterápia különálló toxicitási mintákkal jár, beleértve az immunhoz kapcsolódó mellékhatásokat és a kumulatív kezeléshez kapcsolódó mellékhatásokat, amelyek ronthatják a mindennapi működést, kezelési késedelmekhez vezethetnek vagy korai megszakítást okozhatnak. Azonban az immunterápia hatása az objektíven mért fizikai erőnlétre, valamint az, hogy az alapvonali erőnlét és az erőnlét változásai milyen mértékben kapcsolódnak a toxicitáshoz, az életminőséghez és a hosszú távú eredményekhez, továbbra is kevéssé definiált.

A feltörekvő bizonyítékok összetett kölcsönhatásokat sugallnak a fizikai erőnlét, az immunfunkció és a daganatbiológia között. A testmozgás befolyásolhatja a szisztémás immunitást és a daganat mikrokörnyezetét, beleértve a citotoxikus T-sejtek infiltrációjának növekedését és a mieloid populációk modulációját. Ezek a hatások segíthetnek abban, hogy az immunológiailag "hideg" daganatokat, amelyekben korlátozott az immunsejt-infiltráció, "forró" daganatokká alakítsák, amelyek jobban reagálnak az immunterápiára. Ezért annak megértése, hogy az alapvonali erőnlét és az immunterápia alatti természetes erőnlétváltozások hogyan kapcsolódnak a kezeléstűréshez és a daganat-immun jellemzőkhöz, fontos lépés az immunterápiához kapcsolódó, mozgáson alapuló beavatkozások racionális fejlesztése felé, mint lehetséges kiegészítő kezelések.

Ez a II. fázisú ablak megfigyelési tanulmány prospektív, egyszerű központú kohorszvizsgálat egy beágyazott mechanisztikus részvizsgálattal. Felnőtteket fog bevonni, akiknek hisztológiailag igazolt szilárd daganataik vannak, és akik a Southampton Egyetemi Kórház NHS Alapítványnál szabványos immunellenőrző pont gátló terápiát kezdenek. A vizsgálat daganat-agnosztikus megközelítést alkalmaz, résztvevőiket kezelési környezet (adjuváns vs metasztatikus/palliatív) és immunterápiás rezsim (egyetlen szer vs kettős szer ellenőrzőpont gátlás) szerint rétegzi. Ez a valós gyakorlatot tükrözi, és lehetővé teszi annak értékelését, hogy a kezelési kontextus és intenzitás hogyan befolyásolja az erőnlétváltozásokat és a kiesést.

A megfigyelési kohorsz esetében a résztvevők alapvonali értékeléseket végeznek körülbelül két héttel az immunterápia megkezdése előtt. Ezek közé tartozik a CPET egy kerékpár ergométeren az anaerob küszöbön mért oxigénfelvétel meghatározásához (VO₂ AT-nél; elsődleges kimenet) és más CPET paraméterek, egy érvényesített kérdőívcsomag, amely rák-specifikus és általános életminőséget, pszichológiai distresszt, fáradtságot, társadalmi támogatást és funkcionális hatást értékel, kézszorítóerő, törékenység értékelés, célzott vérvétel (beleértve táplálkozási markereket, immun- és metabolikus biomarkereket, valamint redox-kapcsolatos analitákat), és a szabványos képalkotó vizsgálatok áttekintése. Az alapvonali orvosi anamnézis, társbetegségek és teljesítményállapot is rögzítésre kerül.

Az immunterápia első 12 hetében minden daganatellenes kezelést a szokásos klinikai gyakorlat szerint végeznek, függetlenül a vizsgálati részvételtől. A kutatócsapat prospektíven gyűjti az immunterápiás rezsimek (gyógyszer, dózis, ütemezés), az immunhoz kapcsolódó és kezeléshez kapcsolódó mellékhatások CTCAE v5.0 és a Rák Immunterápiája Társaság (SITC) kritériumok szerinti besorolása, kezelési késedelmek, dózismódosítások, állandó vagy ideiglenes megszakítások, valamint az egészségügyi ellátás igénybevétele, például nem tervezett felvételek adatait.

Körülbelül 12 héttel az immunterápia megkezdése után a résztvevők megismétlik az alapvonali értékelések sorát: CPET, életminőségi és pszichoszociális kérdőívek, vérvétel és a kezelési állapot dokumentálása. A radiológiai választ immun-adaptált RECIST kritériumok szerint értékelik a szabványos keresztmetszeti képalkotáson, ahol elérhető. A résztvevők ezután hosszú távú követésbe kerülnek körülbelül 6, 12 és 24 hónappal a kezelés megkezdése után. A követés a túlélési állapotra, a betegség progressziójára, a folyamatos kezelésre és toxicitásra, az egészségügyi ellátás igénybevételére, az ismételt életminőségi értékelésekre és kiválasztott klinikai és táplálkozási mérésekre összpontosít. A kérdőíveket elektronikusan, telefonon vagy papíron lehet kitölteni, strukturált kapcsolattartási ütemtervvel a válaszadás maximalizálása érdekében, miközben tiszteletben tartják a résztvevők autonómiáját.

Egy opcionális mechanisztikus részvizsgálat legfeljebb 10 résztvevőt hív meg, hogy körülbelül 12 héttel kutatási daganatbiopsziát végezzenek, az alapvonali diagnosztikus biopszia anyag felhasználása mellett, ahol a hozzájárulás lehetővé teszi. A kutatási biopsziákat képvezérelt perkután eljárásokkal vagy endoszkópiával nyerik, a daganat helyétől és a szabványos diagnosztikus útvonalaktól függően. A mechanisztikus komponensbe való toborzást daganat immunogenitása szerint rétegezik (például magasabb vs alacsonyabb mutációs terhelésű és immun-infiltrációjú daganatok), hogy megkönnyítsék az immunológiailag "forró" és "hideg" daganatok közötti összehasonlítást. A daganatszövet multiplex immunhisztokémián és kiegészítő molekuláris profilképzésen megy keresztül a daganat és immun mikrokörnyezet jellemzésére, beleértve a kulcsfontosságú immunsejt-alcsoportok (például CD8⁺ T-sejtek, CD4⁺ alcsoportok, szabályozó T-sejtek és mieloid populációk) kvantifikálását, ellenőrzőpont marker expressziót és térbeli szerveződést. Párhuzamos vér mintákat használnak a szisztémás redox biológia, a metabolikus rugalmasság és az immun aláírások feltárására. Minden minta pszeudonimizálva lesz, és egy Humán Szövet Hatóság által engedélyezett szövetbankban kerül tárolásra előre meghatározott irányítási eljárások szerint akár tíz évig, hogy további etikailag jóváhagyott elemzéseket lehessen végezni.

A megfigyelési komponens precíziós mintaméret stratégiát alkalmaz. Összesen 67 résztvevőt toboroznak három rétegben, és 51 várhatóan hozzájárul párosított alapvonali és 12 hetes CPET adatokhoz a differenciális kiesés figyelembevétele után: adjuváns egyetlen szer (20 toborzott, 17 elemzett), metasztatikus/palliatív egyetlen szer (23 toborzott, 17 elemzett) és metasztatikus/palliatív kettős szer terápia (24 toborzott, 17 elemzett). Ez a mintaméret lehetővé teszi a VO₂ AT-nél mért átlagos változás elfogadható pontossággal történő becslését, a teljes 95%-os konfidencia intervallum körülbelül ±0,55 szórást ölel fel. A korábbi mozgás-onkológiai munkából származó tervezési értékek felhasználásával (változás SD ≈1,8 mL/kg/perc), 51 párosított megfigyelés nagy teljesítményt biztosít egy klinikailag jelentős 1,5 mL/kg/perc változás észleléséhez VO₂ AT-nél, miközben elismerik, hogy a vizsgálat elsősorban feltáró jellegű, és nem teljesítményezett végleges hipotézisvizsgálatra. A vizsgálat a toborzás, a megtartás és a kulcsfontosságú értékelések teljesítésének megvalósíthatósági mutatóit is becsülni fogja.

Az elsődleges elemzés leírja a CPET-ből származó erőnlét változásait az immunterápia alapvonala és 12 hete között, páros teszteket használva a résztvevőn belüli változásra és rétegzett elemzéseket a kezelési környezet és rezsim szerint. A másodlagos és feltáró elemzések más CPET paraméterek változásait, az immunterápiához kapcsolódó toxicitás és kezelés megszakításának előfordulását és mintázatát az első 12 hétben, az életminőségi és pszichoszociális kimenetek pályáját, valamint a hosszabb távú túlélést és betegségkontrollt vizsgálják akár 24 hónapig. Az alapvonali erőnlét és a későbbi toxicitás, kezelésmódosítás, életminőség és túlélés közötti összefüggéseket megfelelő regressziós és idő-esemény módszerekkel feltárják. A mechanisztikus elemzések integrálják a daganat, vér és klinikai adatokat főként nem-paraméteres és multivariációs megközelítésekkel, hogy biológiailag ésszerű hatásnagyság becsléseket és hipotéziseket generáljanak a jövőbeli tanulmányokhoz; ezek az elemzések kifejezetten feltáró jellegűek.

Az adatokat egy biztonságos, jelszóval védett REDCap adatbázisban gyűjtik szerepalapú hozzáférés-vezérléssel. A CPET adatokat szabványosított protokollok szerint dolgozzák fel, a kulcsparamétereket két egészségügyi mozgásszervező véleményezi függetlenül az adatminőség támogatása érdekében. Rutin adatellenőrzéseket, tartomány- és konzisztencia ellenőrzéseket, valamint a toborzás és követés teljességének monitorozását a vizsgálati csapat végzi. A hiányzó adatokat leírják, és ahol releváns, megfelelő statisztikai módszereket alkalmaznak a hiányos követésre; ebben a korai fázisú feltáró tanulmányban az elsődleges kimenethez nem terveznek összetett imputációt.

A vizsgálatot egy beteg és közönség részvételi és bevonási (PPIE) csoport bevonásával fejlesztették ki, amely rákban élményekkel rendelkező egyénekből áll. Hozzájárultak a vizsgálati terhelésről és elfogadhatóságról szóló döntésekhez, beleértve az értékelések időzítését és módját, az opcionális biopsziákról szóló kommunikációt és az utazási költségek támogatását. Visszajelzésük tájékoztatta a résztvevői anyagokat és toborzási stratégiákat, és folyamatos részvételt terveznek a vizsgálat végrehajtása és terjesztése során.

Összefoglalva, ez a megfigyelési ablak vizsgálat jellemzi, hogy az immunterápia hogyan befolyásolja az objektíven mért fizikai erőnlétet és életminőséget, tisztázza, hogy az alapvonali erőnlét és az erőnlét korai változásai kapcsolódnak-e a toxicitáshoz és a hosszú távú eredményekhez, és mechanisztikus betekintést nyújt az erőnlét, az immunterápia és a daganat mikrokörnyezet közötti kapcsolatokba. Ezek az adatok célja, hogy meghatározzák az erőnlét természetes történetét az immunterápia alatt, megerősítsék, hogy ez klinikailag jelentős problémát jelent, és biztosítsák a klinikai és biológiai paramétereket, amelyek szükségesek egy strukturált testmozgás immunterápia alatti megvalósíthatósági és hatékonysági vizsgálatának későbbi tervezéséhez.