Badanie Obserwacyjne IMMUNO-FIT

Sprawność fizyczna jest silnym markerem prognostycznym w onkologii. Zmniejszona wydolność krążeniowo-oddechowa, mierzona obiektywnie za pomocą próby wysiłkowej z analizą gazów oddechowych (CPET), wiąże się z wyższym ryzykiem okołooperacyjnym, zwiększonymi powikłaniami związanymi z leczeniem oraz gorszą jakością życia. Wcześniejsze badania zespołu badawczego i innych wykazały, że chemioterapia i chemioradioterapia w przypadku raka przełyku i odbytnicy prowadzą do istotnego spadku wydolności mierzonej za pomocą CPET oraz że przepisana przedoperacyjna rehabilitacja ruchowa może osłabić lub odwrócić te spadki i poprawić wyniki kliniczne.

Inhibitory punktów kontrolnych immunologicznych stały się standardem leczenia dla rosnącej liczby nowotworów litych zarówno w ustawieniu adiuwantowym, jak i przerzutowym. Immunoterapia wiąże się z odrębnymi wzorcami toksyczności, w tym zdarzeniami niepożądanymi związanymi z układem immunologicznym oraz kumulacyjnymi działaniami niepożądanymi związanymi z leczeniem, które mogą upośledzać codzienne funkcjonowanie, powodować opóźnienia w leczeniu lub prowadzić do wczesnego przerwania terapii. Jednak wpływ immunoterapii na obiektywnie mierzoną sprawność fizyczną oraz stopień, w jakim wyjściowa sprawność i zmiany w sprawności odnoszą się do toksyczności, jakości życia i długoterminowych wyników, pozostaje słabo zdefiniowany.

Pojawiające się dowody sugerują złożone interakcje między sprawnością fizyczną, funkcją immunologiczną a biologią guza. Ćwiczenia fizyczne mogą wpływać na odporność ogólnoustrojową i mikrośrodowisko guza, w tym zwiększać infiltrację cytotoksycznych limfocytów T i modulować populacje komórek mieloidalnych. Efekty te mogą pomóc przekształcić immunologicznie "zimne" guzy o ograniczonej infiltracji komórek odpornościowych w "gorące" guzy, które są bardziej podatne na immunoterapię. Zrozumienie, w jaki sposób wyjściowa sprawność i naturalne zmiany w sprawności podczas immunoterapii odnoszą się do tolerancji leczenia i charakterystyk guzowo-immunologicznych, jest zatem ważnym krokiem w kierunku racjonalnego opracowania interwencji opartych na ćwiczeniach jako potencjalnych uzupełnień immunoterapii.

To obserwacyjne badanie okienkowe fazy II to prospektywne, jednocentrowe badanie kohortowe z osadzonym podbadaniem mechanistycznym. Obejmie dorosłych z histologicznie potwierdzonymi nowotworami litymi, którzy rozpoczynają standardową terapię inhibitorami punktów kontrolnych immunologicznych w University Hospital Southampton NHS Foundation Trust. Badanie przyjmuje podejście niezależne od typu guza, stratyfikując uczestników według ustawienia leczenia (adiuwantowe vs przerzutowe/paliatywne) i schematu immunoterapii (monoterapia vs podwójna blokada punktów kontrolnych). Odzwierciedla to praktykę kliniczną i pozwala ocenić, w jaki sposób kontekst i intensywność leczenia wpływają na zmiany w sprawności i utratę uczestników.

Dla kohorty obserwacyjnej uczestnicy przejdą badania wyjściowe w ciągu około dwóch tygodni przed rozpoczęciem immunoterapii. Obejmują one CPET na ergometrze rowerowym w celu określenia poboru tlenu na progu beztlenowym (VO₂ na AT; wynik pierwotny) i innych parametrów CPET, zestaw zatwierdzonych kwestionariuszy oceniających specyficzną dla nowotworu i ogólną jakość życia, dystres psychologiczny, zmęczenie, wsparcie społeczne i wpływ funkcjonalny, siłę uścisku dłoni, ocenę słabości, ukierunkowane pobieranie krwi (w tym markery żywieniowe, biomarkery immunologiczne i metaboliczne oraz anality związane z redoks) oraz przegląd standardowych badań obrazowych. Również wyjściowy wywiad medyczny, choroby współistniejące i stan sprawności zostaną zarejestrowane.

Podczas pierwszych 12 tygodni immunoterapii wszystkie leczenie przeciwnowotworowe będzie prowadzone zgodnie ze zwykłą praktyką kliniczną, niezależnie od udziału w badaniu. Zespół badawczy będzie prospektywnie gromadził dane na temat schematów immunoterapii (lek, dawka, harmonogram), zdarzeń niepożądanych związanych z układem immunologicznym i leczeniem ocenianych za pomocą kryteriów CTCAE v5.0 oraz Society for Immunotherapy of Cancer (SITC), opóźnień w leczeniu, modyfikacji dawki, stałych lub tymczasowych przerwań oraz wykorzystania opieki zdrowotnej, takich jak nieplanowane hospitalizacje.

W około 12 tygodni po rozpoczęciu immunoterapii uczestnicy powtórzą zestaw badań wyjściowych: CPET, kwestionariusze jakości życia i psychospołeczne, pobranie krwi oraz dokumentację stanu leczenia. Odpowiedź radiologiczna będzie oceniana za pomocą kryteriów RECIST dostosowanych do immunoterapii na standardowych badaniach obrazowych przekrojowych, jeśli są dostępne. Następnie uczestnicy wejdą w długoterminową obserwację w około 6, 12 i 24 miesiące od rozpoczęcia leczenia. Obserwacja koncentruje się na statusie przeżycia, progresji choroby, kontynuacji leczenia i toksyczności, wykorzystaniu opieki zdrowotnej, powtarzanych ocenach jakości życia oraz wybranych pomiarach klinicznych i żywieniowych. Kwestionariusze mogą być wypełniane elektronicznie, telefonicznie lub papierowo, ze strukturalnym harmonogramem kontaktów w celu maksymalizacji odpowiedzi przy poszanowaniu autonomii uczestnika.

Opcjonalne podbadanie mechanistyczne zaprosi do 10 uczestników do poddania się biopsji guza badawczego około 12 tygodni, oprócz wykorzystania nadmiarowego materiału z wyjściowej biopsji diagnostycznej, jeśli pozwala na to zgoda. Biopsje badawcze będą uzyskiwane za pomocą przezskórnych procedur pod kontrolą obrazową lub endoskopii, w zależności od lokalizacji guza i standardowych ścieżek diagnostycznych. Rekrutacja do komponentu mechanistycznego będzie stratyfikowana według immunogenności guza (na przykład guzy o wyższym vs niższym obciążeniu mutacyjnym i infiltracji immunologicznej), aby umożliwić porównanie między immunologicznie "gorącymi" i "zimnymi" guzami. Tkanka guza zostanie poddana wielokrotnej immunohistochemii i uzupełniającemu profilowaniu molekularnemu w celu scharakteryzowania mikrośrodowiska guza i immunologicznego, w tym ilościowej oceny kluczowych podzbiorów komórek odpornościowych (takich jak limfocyty T CD8⁺, podzbiory CD4⁺, limfocyty T regulatorowe i populacje mieloidalne), ekspresji markerów punktów kontrolnych i organizacji przestrzennej. Równoległe próbki krwi zostaną wykorzystane do zbadania ogólnoustrojowej biologii redoks, elastyczności metabolicznej i sygnatur immunologicznych. Wszystkie próbki zostaną pseudonimizowane i przechowywane w banku tkanek licencjonowanym przez Human Tissue Authority zgodnie z wcześniej ustalonymi procedurami zarządzania przez okres do dziesięciu lat, aby umożliwić dalsze etycznie zatwierdzone analizy.

Komponent obserwacyjny wykorzystuje strategię wielkości próby opartą na precyzji. Łącznie 67 uczestników zostanie zrekrutowanych w trzech warstwach, przy czym 51 oczekuje się, że dostarczy sparowane dane CPET z wyjściowego i 12-tygodniowego pomiaru po uwzględnieniu różnicowej utraty: adiuwantowa monoterapia (20 zrekrutowanych, 17 analizowanych), przerzutowa/paliatywna monoterapia (23 zrekrutowanych, 17 analizowanych) oraz przerzutowa/paliatywna terapia podwójna (24 zrekrutowanych, 17 analizowanych). Ta wielkość próby pozwala oszacować średnią zmianę w VO₂ na AT z akceptowalną precyzją, przy czym ogólny 95% przedział ufności obejmuje około ±0,55 odchyleń standardowych. Korzystając z wartości planistycznych opartych na wcześniejszych pracach z dziedziny onkologii ruchowej (SD zmiany ≈1,8 ml/kg/min), 51 sparowanych obserwacji zapewnia wysoką moc wykrycia klinicznie istotnej zmiany o 1,5 ml/kg/min w VO₂ na AT, przy jednoczesnym uznaniu, że badanie ma przede wszystkim charakter eksploracyjny i nie ma mocy do ostatecznego testowania hipotez. Badanie oszacuje również wskaźniki wykonalności, takie jak rekrutacja, retencja i ukończenie kluczowych ocen.

Analiza pierwotna opisze zmiany w wydolności pochodzącej z CPET między wyjściowym pomiarem a 12 tygodniami immunoterapii, wykorzystując testy sparowane dla zmian wewnątrzuczestniczych oraz analizy stratyfikowane według ustawienia leczenia i schematu. Analizy drugorzędne i eksploracyjne zbadają zmiany w innych parametrach CPET, częstość występowania i wzorzec toksyczności związanej z immunoterapią oraz przerwania leczenia w ciągu pierwszych 12 tygodni, trajektorie wyników jakości życia i psychospołecznych oraz dłuższe przeżycie i kontrolę choroby do 24 miesięcy. Związki między wyjściową sprawnością a późniejszą toksycznością, modyfikacją leczenia, jakością życia i przeżyciem będą badane za pomocą odpowiednich metod regresji i analizy czasu do zdarzenia. Analizy mechanistyczne zintegrują dane guza, krwi i kliniczne, wykorzystując w dużej mierze metody nieparametryczne i wielowymiarowe w celu wygenerowania biologicznie prawdopodobnych oszacowań wielkości efektu i hipotez dla przyszłych badań; analizy te są wyraźnie eksploracyjne.

Dane będą gromadzone w bezpiecznej, chronionej hasłem bazie danych REDCap z kontrolą dostępu opartą na rolach. Dane CPET będą przetwarzane zgodnie ze standardowymi protokołami, przy czym kluczowe parametry będą niezależnie recenzowane przez dwóch fizjologów wysiłku w celu wsparcia jakości danych. Rutynowe kontrole danych, kontrole zakresu i spójności oraz monitorowanie kompletności rekrutacji i obserwacji będą prowadzone przez zespół badawczy. Brakujące dane zostaną opisane, a odpowiednie metody statystyczne dla niekompletnej obserwacji będą stosowane tam, gdzie jest to istotne; żadne złożone imputacje nie są planowane dla wyniku pierwotnego w tym wczesnofazowym badaniu eksploracyjnym.

Badanie zostało opracowane przy udziale grupy zaangażowania i udziału pacjentów oraz społeczeństwa (PPIE) składającej się z osób z doświadczeniem choroby nowotworowej. Wnieśli oni wkład w decyzje dotyczące obciążenia i akceptowalności badania, w tym czasu i trybu ocen, komunikacji wokół opcjonalnych biopsji oraz wsparcia kosztów podróży. Ich opinie wpłynęły na materiały dla uczestników i strategie rekrutacji, a ciągłe zaangażowanie jest planowane podczas realizacji badania i upowszechniania wyników.

Ogólnie rzecz biorąc, to obserwacyjne badanie okienkowe scharakteryzuje, w jaki sposób immunoterapia wpływa na obiektywnie mierzoną sprawność fizyczną i jakość życia, wyjaśni, czy wyjściowa sprawność i wczesne zmiany w sprawności odnoszą się do toksyczności i długoterminowych wyników, oraz dostarczy wglądu mechanistycznego w powiązania między sprawnością, immunoterapią a mikrośrodowiskiem guza. Dane te mają na celu zdefiniowanie naturalnej historii sprawności podczas immunoterapii, potwierdzenie, że stanowi to klinicznie istotny problem, oraz dostarczenie parametrów klinicznych i biologicznych potrzebnych do zaprojektowania kolejnego badania wykonalności i skuteczności strukturyzowanych ćwiczeń podczas immunoterapii.