Étude observationnelle IMMUNO-FIT

La condition physique est un marqueur pronostique fort en cancérologie. Une réduction de la condition cardiorespiratoire, mesurée objectivement par des tests d'effort cardiopulmonaire (CPET), est associée à un risque périopératoire plus élevé, à une augmentation des complications liées au traitement et à une qualité de vie moindre. Des travaux antérieurs de l'équipe de recherche et d'autres ont montré que la chimiothérapie et la chimioradiothérapie pour les cancers de l'œsophage et du rectum entraînent des baisses significatives de la condition physique mesurée par CPET, et qu'une préhabilitation par l'exercice prescrite peut atténuer ou inverser ces baisses et améliorer les résultats cliniques.

Les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires sont devenus le traitement standard pour un nombre croissant de tumeurs solides, tant en situation adjuvante que métastatique. L'immunothérapie est associée à des profils de toxicité distincts, notamment des événements indésirables liés au système immunitaire et des effets secondaires cumulatifs liés au traitement, qui peuvent altérer le fonctionnement quotidien, entraîner des retards de traitement ou conduire à une interruption précoce. Cependant, l'impact de l'immunothérapie sur la condition physique mesurée objectivement, et la mesure dans laquelle la condition physique de base et ses variations sont liées à la toxicité, à la qualité de vie et aux résultats à long terme, restent mal définis.

Des preuves émergentes suggèrent des interactions complexes entre la condition physique, la fonction immunitaire et la biologie tumorale. L'exercice peut influencer l'immunité systémique et le microenvironnement tumoral, notamment en augmentant l'infiltration de lymphocytes T cytotoxiques et en modulant les populations myéloïdes. Ces effets pourraient aider à transformer des tumeurs immunologiquement « froides » avec une infiltration limitée de cellules immunitaires en tumeurs « chaudes » plus sensibles à l'immunothérapie. Comprendre comment la condition physique de base et ses changements naturels pendant l'immunothérapie sont liés à la tolérance au traitement et aux caractéristiques tumorales-immunitaires est donc une étape importante pour développer rationnellement des interventions basées sur l'exercice comme adjuvants potentiels à l'immunothérapie.

Cette étude observationnelle de fenêtre de phase II est une étude de cohorte prospective, monocentrique, avec une sous-étude mécanistique intégrée. Elle recrutera des adultes atteints de tumeurs solides histologiquement confirmées, qui débutent un traitement standard par inhibiteurs de points de contrôle immunitaires au University Hospital Southampton NHS Foundation Trust. L'essai adopte une approche agnostique vis-à-vis de la tumeur, stratifiant les participants selon le contexte de traitement (adjuvant vs métastatique/palliatif) et le schéma d'immunothérapie (inhibition de point de contrôle en monothérapie vs bithérapie). Cela reflète la pratique réelle et permet d'évaluer comment le contexte et l'intensité du traitement influencent les changements de condition physique et l'attrition.

Pour la cohorte observationnelle, les participants subiront des évaluations de base dans les deux semaines précédant le début de l'immunothérapie. Celles-ci incluent un CPET sur ergocycle pour déterminer la consommation d'oxygène au seuil anaérobie (VO₂ au SA ; critère de jugement principal) et d'autres paramètres CPET, une batterie de questionnaires validés évaluant la qualité de vie spécifique au cancer et générale, la détresse psychologique, la fatigue, le soutien social et l'impact fonctionnel, la force de préhension, l'évaluation de la fragilité, un prélèvement sanguin ciblé (incluant des marqueurs nutritionnels, des biomarqueurs immunitaires et métaboliques, et des analytes liés au redox), et une revue de l'imagerie standard. Les antécédents médicaux, les comorbidités et l'état général seront également enregistrés.

Pendant les 12 premières semaines d'immunothérapie, tous les traitements anticancéreux seront administrés selon la pratique clinique habituelle, indépendamment de la participation à l'étude. L'équipe de recherche recueillera prospectivement des données sur les schémas d'immunothérapie (médicament, dose, calendrier), les événements indésirables liés au système immunitaire et au traitement classés selon les critères CTCAE v5.0 et de la Society for Immunotherapy of Cancer (SITC), les retards de traitement, les modifications de dose, les arrêts permanents ou temporaires, et l'utilisation des soins de santé comme les hospitalisations non planifiées.

Vers 12 semaines après le début de l'immunothérapie, les participants répéteront la batterie d'évaluations de base : CPET, questionnaires de qualité de vie et psychosociaux, prélèvements sanguins, et documentation de l'état du traitement. La réponse radiologique sera évaluée à l'aide des critères RECIST adaptés à l'immunothérapie sur l'imagerie standard en coupes transversale, lorsque disponible. Les participants entreront ensuite dans un suivi à long terme à environ 6, 12 et 24 mois du début du traitement. Le suivi se concentre sur l'état de survie, la progression de la maladie, les traitements et toxicités en cours, l'utilisation des soins de santé, des évaluations répétées de la qualité de vie, et des mesures cliniques et nutritionnelles sélectionnées. Les questionnaires pourront être remplis électroniquement, par téléphone ou sur papier, avec un calendrier de contact structuré pour maximiser les réponses tout en respectant l'autonomie des participants.

Une sous-étude mécanistique optionnelle invitera jusqu'à 10 participants à subir une biopsie tumorale de recherche vers 12 semaines, en plus de l'utilisation de matériel de biopsie diagnostique excédentaire de base si le consentement le permet. Les biopsies de recherche seront obtenues par des procédures percutanées guidées par imagerie ou par endoscopie, selon la localisation de la tumeur et les voies diagnostiques standard. Le recrutement pour la composante mécanistique sera stratifié selon l'immunogénicité tumorale (par exemple, tumeurs avec une charge mutationnelle et une infiltration immunitaire plus élevées versus plus faibles) pour faciliter la comparaison entre tumeurs immunologiquement « chaudes » et « froides ». Le tissu tumoral subira une immunohistochimie multiplex et un profilage moléculaire complémentaire pour caractériser le microenvironnement tumoral et immunitaire, incluant la quantification de sous-ensembles clés de cellules immunitaires (comme les lymphocytes T CD8⁺, les sous-ensembles CD4⁺, les lymphocytes T régulateurs et les populations myéloïdes), l'expression des marqueurs de points de contrôle et l'organisation spatiale. Des échantillons sanguins parallèles seront utilisés pour explorer la biologie redox systémique, la flexibilité métabolique et les signatures immunitaires. Tous les échantillons seront pseudonymisés et stockés dans une biobanque agréée par la Human Tissue Authority selon des procédures de gouvernance prédéfinies pour une durée maximale de dix ans, afin de permettre des analyses ultérieures approuvées éthiquement.

La composante observationnelle utilise une stratégie de taille d'échantillon basée sur la précision. Un total de 67 participants seront recrutés sur trois strates, avec 51 participants attendus pour fournir des données CPET appariées de base et à 12 semaines après prise en compte de l'attrition différentielle : traitement adjuvant en monothérapie (20 recrutés, 17 analysés), traitement métastatique/palliatif en monothérapie (23 recrutés, 17 analysés) et traitement métastatique/palliatif en bithérapie (24 recrutés, 17 analysés). Cette taille d'échantillon permet d'estimer le changement moyen de la VO₂ au SA avec une précision acceptable, l'intervalle de confiance global à 95% couvrant environ ±0,55 écarts-types. En utilisant des valeurs de planification basées sur des travaux antérieurs en oncologie de l'exercice (écart-type du changement ≈1,8 mL/kg/min), 51 observations appariées fournissent une puissance élevée pour détecter un changement cliniquement important de 1,5 mL/kg/min dans la VO₂ au SA, tout en reconnaissant que l'étude est principalement exploratoire et n'est pas dimensionnée pour des tests d'hypothèse définitifs. L'étude estimera également des indicateurs de faisabilité tels que le recrutement, la rétention et la réalisation des évaluations clés.

L'analyse principale décrira les changements de la condition physique dérivée du CPET entre la base et 12 semaines d'immunothérapie, en utilisant des tests appariés pour le changement intra-participant et des analyses stratifiées par contexte de traitement et schéma. Les analyses secondaires et exploratoires examineront les changements dans d'autres paramètres CPET, l'incidence et le profil de la toxicité liée à l'immunothérapie et de l'arrêt du traitement pendant les 12 premières semaines, les trajectoires des résultats de qualité de vie et psychosociaux, et la survie et le contrôle de la maladie à plus long terme jusqu'à 24 mois. Les associations entre la condition physique de base et la toxicité ultérieure, la modification du traitement, la qualité de vie et la survie seront explorées à l'aide de méthodes de régression et de temps jusqu'à l'événement appropriées. Les analyses mécanistiques intégreront les données tumorales, sanguines et cliniques en utilisant largement des approches non paramétriques et multivariées pour générer des estimations d'ampleur d'effet biologiquement plausibles et des hypothèses pour de futures études ; ces analyses sont explicitement exploratoires.

Les données seront collectées dans une base de données REDCap sécurisée et protégée par mot de passe avec des contrôles d'accès basés sur les rôles. Les données CPET seront traitées selon des protocoles standardisés, avec des paramètres clés revus indépendamment par deux physiologistes de l'exercice pour garantir la qualité des données. Des vérifications de routine des données, des contrôles de plage et de cohérence, et une surveillance de l'exhaustivité du recrutement et du suivi seront effectués par l'équipe de l'essai. Les données manquantes seront décrites, et des méthodes statistiques appropriées pour le suivi incomplet seront utilisées le cas échéant ; aucune imputation complexe n'est prévue pour le critère de jugement principal dans cette étude exploratoire de phase précoce.

L'étude a été développée avec la contribution d'un groupe de patients et de participation du public (PPIE) comprenant des personnes ayant une expérience vécue du cancer. Ils ont contribué aux décisions concernant la charge et l'acceptabilité de l'étude, y compris le calendrier et le mode des évaluations, la communication autour des biopsies optionnelles et le soutien aux frais de déplacement. Leurs retours ont informé les documents destinés aux participants et les stratégies de recrutement, et une implication continue est prévue pendant la réalisation et la diffusion de l'étude.

Globalement, cette étude observationnelle de fenêtre caractérisera comment l'immunothérapie affecte la condition physique mesurée objectivement et la qualité de vie, clarifiera si la condition physique de base et les changements précoces de condition physique sont liés à la toxicité et aux résultats à long terme, et fournira un aperçu mécanistique des liens entre la condition physique, l'immunothérapie et le microenvironnement tumoral. Ces données visent à définir l'histoire naturelle de la condition physique pendant l'immunothérapie, à confirmer que cela représente un problème cliniquement significatif, et à fournir les paramètres cliniques et biologiques nécessaires pour concevoir un essai ultérieur de faisabilité et d'efficacité d'un exercice structuré pendant l'immunothérapie.