IMMUNO-FIT Beobachtungsstudie

Körperliche Fitness ist ein starker prognostischer Marker bei Krebs. Eine reduzierte kardiorespiratorische Fitness, objektiv gemessen mittels kardiopulmonaler Belastungstests (CPET), ist mit einem höheren perioperativen Risiko, vermehrten behandlungsbedingten Komplikationen und einer schlechteren Lebensqualität verbunden. Frühere Arbeiten des Studienteams und anderer haben gezeigt, dass Chemotherapie und Chemoradiotherapie bei Speiseröhren- und Rektumkarzinomen zu signifikanten Rückgängen der CPET-basierten Fitness führen und dass verschriebene präoperative Bewegungstherapie (Prähabilitation) diese Rückgänge abschwächen oder umkehren und klinische Ergebnisse verbessern kann.

Immun-Checkpoint-Inhibitoren sind für eine wachsende Anzahl von soliden Tumoren sowohl im adjuvanten als auch im metastasierten Setting zum Standard geworden. Die Immuntherapie ist mit spezifischen Toxizitätsmustern verbunden, einschließlich immunvermittelter unerwünschter Ereignisse und kumulativer behandlungsbedingter Nebenwirkungen, die die tägliche Funktionsfähigkeit beeinträchtigen, zu Behandlungsverzögerungen führen oder einen vorzeitigen Abbruch verursachen können. Doch die Auswirkungen der Immuntherapie auf objektiv gemessene körperliche Fitness und das Ausmaß, in dem die Ausgangsfitness und Fitnessveränderungen mit Toxizität, Lebensqualität und Langzeitergebnissen zusammenhängen, bleiben weitgehend unklar.

Aktuelle Erkenntnisse deuten auf komplexe Wechselwirkungen zwischen körperlicher Fitness, Immunfunktion und Tumorbiologie hin. Bewegung kann die systemische Immunität und das Tumormikromilieu beeinflussen, einschließlich einer verstärkten Infiltration zytotoxischer T-Zellen und der Modulation myeloider Populationen. Diese Effekte könnten dazu beitragen, immunologisch „kalte“ Tumore mit begrenzter Immunzellinfiltration in „heiße“ Tumore umzuwandeln, die besser auf Immuntherapie ansprechen. Daher ist es ein wichtiger Schritt, um gezielt bewegungsbasierte Interventionen als potenzielle Ergänzungen zur Immuntherapie zu entwickeln, zu verstehen, wie die Ausgangsfitness und natürliche Fitnessveränderungen während der Immuntherapie mit der Behandlungstoleranz und den Tumor-Immun-Charakteristika zusammenhängen.

Diese Phase-II-Fenster-Beobachtungsstudie ist eine prospektive, monozentrische Kohortenstudie mit einer eingebetteten mechanistischen Teilstudie. Sie wird Erwachsene mit histologisch bestätigten soliden Malignomen einschließen, die am University Hospital Southampton NHS Foundation Trust eine Standard-Immun-Checkpoint-Inhibitoren-Therapie beginnen. Die Studie verfolgt einen tumoragnostischen Ansatz und stratifiziert die Teilnehmer nach Behandlungsumfeld (adjuvant vs. metastasiert/palliativ) und Immuntherapie-Regime (Einzelwirkstoff- vs. Zweifach-Checkpoint-Inhibition). Dies spiegelt die Praxis wider und ermöglicht die Bewertung, wie Behandlungskontext und -intensität Fitnessveränderungen und Abbrüche beeinflussen.

Für die Beobachtungskohorte werden die Teilnehmer innerhalb von etwa zwei Wochen vor Beginn der Immuntherapie Basisbewertungen durchlaufen. Dazu gehören CPET auf einem Fahrradergometer zur Bestimmung der Sauerstoffaufnahme an der anaeroben Schwelle (VO₂ bei AT; primärer Endpunkt) und andere CPET-Parameter, eine Reihe validierter Fragebögen zur Erfassung krebsspezifischer und allgemeiner Lebensqualität, psychischer Belastung, Fatigue, sozialer Unterstützung und funktioneller Auswirkungen, Handgriffstärke, Gebrechlichkeitsbewertung, gezielte Blutentnahme (einschließlich Ernährungsmarker, Immun- und Stoffwechselbiomarker sowie Redox-bezogene Analyte) und Überprüfung der Standard-Bildgebung. Auch die medizinische Vorgeschichte, Begleiterkrankungen und der Leistungsstatus werden erfasst.

Während der ersten 12 Wochen der Immuntherapie wird alle antitumorale Behandlung gemäß der üblichen klinischen Praxis unabhängig von der Studienteilnahme durchgeführt. Das Forschungsteam wird prospektiv Daten zu Immuntherapie-Regimes (Medikament, Dosis, Schema), immunvermittelten und behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen, bewertet nach CTCAE v5.0 und Kriterien der Society for Immunotherapy of Cancer (SITC), Behandlungsverzögerungen, Dosisanpassungen, dauerhaften oder vorübergehenden Abbrüchen sowie Gesundheitsressourcennutzung wie ungeplanten Krankenhausaufenthalten sammeln.

Etwa 12 Wochen nach Beginn der Immuntherapie wiederholen die Teilnehmer die Basisbewertungen: CPET, Lebensqualitäts- und psychosoziale Fragebögen, Blutentnahme und Dokumentation des Behandlungsstatus. Das Ansprechen wird mittels immunadaptierter RECIST-Kriterien auf Standard-Querschnittsbildgebung, sofern verfügbar, bewertet. Anschließend treten die Teilnehmer in die Langzeitnachbeobachtung etwa 6, 12 und 24 Monate nach Behandlungsbeginn ein. Die Nachbeobachtung konzentriert sich auf Überlebensstatus, Krankheitsprogress, laufende Behandlung und Toxizität, Gesundheitsressourcennutzung, wiederholte Lebensqualitätsbewertungen und ausgewählte klinische und ernährungsbezogene Messungen. Fragebögen können elektronisch, telefonisch oder auf Papier ausgefüllt werden, mit einem strukturierten Kontaktplan, um die Rücklaufquote zu maximieren und gleichzeitig die Autonomie der Teilnehmer zu respektieren.

Eine optionale mechanistische Teilstudie lädt bis zu 10 Teilnehmer ein, etwa 12 Wochen nach Beginn eine Forschungs-Tumorb iopsie durchzuführen, zusätzlich zur Nutzung von überschüssigem diagnostischem Biopsiematerial von der Basis, sofern die Einwilligung vorliegt. Forschungsbiopsien werden über bildgeführte perkutane Verfahren oder Endoskopie gewonnen, abhängig von Tumorsitz und Standarddiagnostikwegen. Die Rekrutierung für die mechanistische Komponente wird nach Tumorimmunogenität stratifiziert (z. B. Tumore mit höherer vs. niedrigerer Mutationslast und Immuninfiltration), um den Vergleich zwischen immunologisch „heißen“ und „kalten“ Tumoren zu erleichtern. Tumorgewebe wird mittels Multiplex-Immunhistochemie und komplementärer molekularer Profilerstellung charakterisiert, einschließlich Quantifizierung wichtiger Immunzell-Subsets (wie CD8⁺ T-Zellen, CD4⁺ Subsets, regulatorische T-Zellen und myeloide Populationen), Checkpoint-Marker-Expression und räumlicher Organisation. Parallele Blutproben werden verwendet, um systemische Redox-Biologie, metabolische Flexibilität und Immunsignaturen zu untersuchen. Alle Proben werden pseudonymisiert und gemäß vordefinierter Verwaltungsverfahren für bis zu zehn Jahre in einer von der Human Tissue Authority lizenzierten Gewebebank gelagert, um weitere ethisch genehmigte Analysen zu ermöglichen.

Die Beobachtungskomponente verwendet eine präzisionsbasierte Stichprobengrößenstrategie. Insgesamt werden 67 Teilnehmer über drei Strata rekrutiert, wobei 51 erwartet werden, die gepaarte Basis- und 12-Wochen-CPET-Daten beitragen, nach Berücksichtigung unterschiedlicher Abbrüche: adjuvant Einzelwirkstoff (20 rekrutiert, 17 analysiert), metastasiert/palliativ Einzelwirkstoff (23 rekrutiert, 17 analysiert) und metastasiert/palliativ Zweifachwirkstoff-Therapie (24 rekrutiert, 17 analysiert). Diese Stichprobengröße ermöglicht die Schätzung der mittleren Veränderung von VO₂ bei AT mit akzeptabler Präzision, wobei das gesamte 95%-Konfidenzintervall etwa ±0,55 Standardabweichungen umfasst. Unter Verwendung von Planungswerten aus früheren Bewegungs-Onkologie-Arbeiten (SD der Veränderung ≈1,8 ml/kg/min) bieten 51 gepaarte Beobachtungen eine hohe Power, um eine klinisch relevante Veränderung von 1,5 ml/kg/min in VO₂ bei AT zu erkennen, wobei berücksichtigt wird, dass die Studie primär explorativ ist und nicht für definitive Hypothesentests ausgelegt ist. Die Studie wird auch Machbarkeitsmetriken wie Rekrutierung, Retention und Abschluss wichtiger Bewertungen schätzen.

Die Primäranalyse beschreibt Veränderungen der CPET-basierten Fitness zwischen Basis und 12 Wochen Immuntherapie unter Verwendung gepaarter Tests für innerhalb-Teilnehmer-Veränderungen und stratifizierter Analysen nach Behandlungsumfeld und Regime. Sekundär- und explorative Analysen untersuchen Veränderungen anderer CPET-Parameter, die Inzidenz und das Muster immuntherapiebedingter Toxizität und Behandlungsabbrüche während der ersten 12 Wochen, Verläufe von Lebensqualitäts- und psychosozialen Ergebnissen sowie längerfristiges Überleben und Krankheitskontrolle bis zu 24 Monaten. Zusammenhänge zwischen Ausgangsfitness und nachfolgender Toxizität, Behandlungsmodifikation, Lebensqualität und Überleben werden mittels geeigneter Regressions- und Zeit-bis-zu-Ereignis-Methoden untersucht. Mechanistische Analysen integrieren Tumor-, Blut- und klinische Daten unter weitgehend nichtparametrischen und multivariablen Ansätzen, um biologisch plausible Effektgrößenschätzungen und Hypothesen für zukünftige Studien zu generieren; diese Analysen sind ausdrücklich explorativ.

Daten werden in einer sicheren, passwortgeschützten REDCap-Datenbank mit rollenbasierten Zugriffskontrollen gesammelt. CPET-Daten werden nach standardisierten Protokollen verarbeitet, wobei Schlüsselparameter von zwei Sportphysiologen unabhängig überprüft werden, um die Datenqualität zu unterstützen. Routine-Datenprüfungen, Bereichs- und Konsistenzprüfungen sowie Überwachung von Rekrutierungs- und Nachbeobachtungsvollständigkeit werden vom Studienteam durchgeführt. Fehlende Daten werden beschrieben, und geeignete statistische Methoden für unvollständige Nachbeobachtung werden, wo relevant, verwendet; für den primären Endpunkt in dieser frühen explorativen Studie ist keine komplexe Imputation geplant.

Die Studie wurde unter Einbeziehung einer Patient*innen- und Öffentlichkeitsbeteiligungsgruppe (PPIE) entwickelt, die Personen mit eigener Krebserfahrung umfasst. Sie trugen zu Entscheidungen über Studienbelastung und -akzeptanz bei, einschließlich Zeitpunkt und Modus der Bewertungen, Kommunikation bezüglich optionaler Biopsien und Unterstützung von Reisekosten. Ihr Feedback floss in Teilnehmermaterialien und Rekrutierungsstrategien ein, und eine fortlaufende Beteiligung ist während der Studiendurchführung und -verbreitung geplant.

Insgesamt wird diese Beobachtungs-Fensterstudie charakterisieren, wie Immuntherapie objektiv gemessene körperliche Fitness und Lebensqualität beeinflusst, klären, ob Ausgangsfitness und frühe Fitnessveränderungen mit Toxizität und Langzeitergebnissen zusammenhängen, und mechanistische Einblicke in Verbindungen zwischen Fitness, Immuntherapie und dem Tumormikromilieu liefern. Diese Daten sollen die natürliche Entwicklung der Fitness während der Immuntherapie definieren, bestätigen, dass dies ein klinisch bedeutsames Problem darstellt, und die klinischen und biologischen Parameter liefern, die für die Planung einer anschließenden Machbarkeits- und Wirksamkeitsstudie zu strukturierter Bewegung während der Immuntherapie benötigt werden.