IMMUNO-FIT Observasjonsstudie

Fysisk form er en sterk prognostisk markør ved kreft. Redusert kardiorespiratorisk form, målt objektivt ved hjelp av kardiopulmonal belastningstest (CPET), er assosiert med høyere perioperativ risiko, økte behandlingsrelaterte komplikasjoner og dårligere livskvalitet. Tidligere arbeid fra studiegruppen og andre har vist at kjemoterapi og kjemoradioterapi for spiserørskreft og endetarmskreft fører til betydelig nedgang i CPET-målt form, og at foreskrevet trening før operasjon (prehabilitering) kan dempe eller reversere disse nedgangene og forbedre kliniske utfall.

Immunsjekkpunkthemmere har blitt standardbehandling for et økende antall solide svulster både i adjuvante og metastatiske settinger. Immunterapi er assosiert med distinkte mønstre av toksisitet, inkludert immunrelaterte bivirkninger og kumulative behandlingsrelaterte bivirkninger som kan svekke daglig funksjon, føre til behandlingsforsinkelser eller tidlig avbrudd. Imidlertid er virkningen av immunterapi på objektivt målt fysisk form, og i hvilken grad utgangsform og endringer i form relaterer seg til toksisitet, livskvalitet og langsiktige utfall, fortsatt dårlig definert.

Nyere forskning antyder komplekse interaksjoner mellom fysisk form, immunfunksjon og svulstbiologi. Trening kan påvirke systemisk immunitet og svulstens mikromiljø, inkludert økt infiltrasjon av cytotoksiske T-celler og modulering av myeloiske populasjoner. Disse effektene kan bidra til å konvertere immunologisk "kalde" svulster med begrenset immuncelleinfiltrasjon til "varme" svulster som er mer responsive for immunterapi. Å forstå hvordan utgangsform og naturlige endringer i form under immunterapi relaterer seg til behandlingstoleranse og svulst-immun-karakteristikker er derfor et viktig skritt mot rasjonell utvikling av treningsbaserte intervensjoner som potensielle adjunkter til immunterapi.

Denne fase II observasjonsstudien er en prospektiv, enkelt-senter kohortstudie med en innebygd mekanistisk understudie. Den vil inkludere voksne med histologisk bekreftede solide maligniteter som starter standard immunterapi med sjekkpunkthemmere ved University Hospital Southampton NHS Foundation Trust. Studien tar en svulst-agnostisk tilnærming, stratifiserer deltakere etter behandlingssetting (adjuvant vs metastatisk/palliativ) og immunterapiregime (enkel-agent vs dobbel-agent sjekkpunkthemming). Dette reflekterer praksis i den virkelige verden og muliggjør evaluering av hvordan behandlingskontekst og intensitet påvirker endringer i form og frafall.

For observasjonskohorten vil deltakere gjennomgå basislinjevurderinger innen omtrent to uker før immunterapistart. Disse inkluderer CPET på sykkelergometer for å bestemme oksygenopptak ved anaerob terskel (VO₂ ved AT; primært utfall) og andre CPET-parametere, et panel med validerte spørreskjemaer som vurderer kreftspesifikk og generell livskvalitet, psykologisk distress, tretthet, sosial støtte og funksjonell påvirkning, håndstyrke, skrøpelighetsvurdering, målrettet blodprøvetaking (inkludert ernæringsmarkører, immun- og metabolske biomarkører, og redoks-relaterte analytter), og gjennomgang av standard bildeundersøkelser. Basislinje medisinsk historie, komorbiditeter og prestasjonsstatus vil også registreres.

I løpet av de første 12 ukene av immunterapi vil all kreftbehandling leveres i henhold til vanlig klinisk praksis, uavhengig av studie-deltakelse. Forskningsgruppen vil prospektivt samle data om immunterapiregimer (medikament, dose, timeplan), immunrelaterte og behandlingsrelaterte bivirkninger gradert ved hjelp av CTCAE v5.0 og Society for Immunotherapy of Cancer (SITC) kriterier, behandlingsforsinkelser, dose-modifikasjoner, permanente eller midlertidige avbrudd, og helsetjenestebruk som uplanlagte innleggelser.

Omtrent 12 uker etter immunterapistart vil deltakere gjenta basislinjevurderingene: CPET, livskvalitets- og psykososiale spørreskjemaer, blodprøvetaking og dokumentasjon av behandlingsstatus. Radiologisk respons vil evalueres ved hjelp av immun-tilpassede RECIST-kriterier på standard tverrsnitts-bildeundersøkelser der tilgjengelig. Deltakere vil deretter gå inn i langtidsfølgeopp ved omtrent 6, 12 og 24 måneder fra behandlingsstart. Følgeopp fokuserer på overlevelsesstatus, sykdomsprogresjon, pågående behandling og toksisitet, helsetjenestebruk, gjentatte livskvalitetsvurderinger, og utvalgte kliniske og ernæringsmessige mål. Spørreskjemaer kan fullføres elektronisk, per telefon eller på papir, med en strukturert kontaktplan for å maksimere respons samtidig som man respekterer deltakernes autonomi.

En valgfri mekanistisk understudie vil invitere opptil 10 deltakere til å gjennomgå en forskningssvulstbiopsi rundt 12 uker, i tillegg til bruk av overskytende basislinje diagnostisk biopsimateriale der samtykke tillater det. Forskningsbiopsier vil tas via bildeveiledet perkutan prosedyre eller endoskopi, avhengig av svulstlokalisasjon og standard diagnostiske veier. Rekruttering til den mekanistiske komponenten vil stratifiseres etter svulstimmunogenitet (for eksempel svulster med høyere versus lavere mutasjonsbyrde og immuninfiltrasjon) for å muliggjøre sammenligning mellom immunologisk "varme" og "kalde" svulster. Svulstvev vil gjennomgå multiplex immunhistokjemi og komplementær molekylær profilering for å karakterisere svulst- og immun-mikromiljøet, inkludert kvantifisering av viktige immuncellesubset (som CD8⁺ T-celler, CD4⁺ subset, regulatoriske T-celler og myeloiske populasjoner), sjekkpunktmarkørekspresjon og romlig organisering. Parallelle blodprøver vil brukes til å utforske systemisk redoksbiologi, metabolsk fleksibilitet og immun-signaturer. Alle prøver vil pseudonymiseres og lagres i et Human Tissue Authority-lisensiert vevsbank i henhold til forhåndsdefinerte styringsprosedyrer i opptil ti år, for å muliggjøre ytterligere etisk godkjente analyser.

Observasjonskomponenten bruker en presisjonsbasert utvalgsstørrelsestrategi. Totalt 67 deltakere vil rekrutteres over tre strata, med 51 forventet å bidra med parrede basislinje- og 12-ukers CPET-data etter å ha tatt hensyn til differensiert frafall: adjuvant enkel-agent (20 rekruttert, 17 analysert), metastatisk/palliativ enkel-agent (23 rekruttert, 17 analysert), og metastatisk/palliativ dobbel-agent terapi (24 rekruttert, 17 analysert). Denne utvalgsstørrelsen muliggjør estimering av gjennomsnittlig endring i VO₂ ved AT med akseptabel presisjon, med det overordnede 95% konfidensintervallet som spenner omtrent ±0,55 standardavvik. Ved bruk av planleggingsverdier basert på tidligere trenings-onkologi arbeid (SD for endring ≈1,8 mL/kg/min), gir 51 parrede observasjoner høy styrke til å detektere en klinisk viktig endring på 1,5 mL/kg/min i VO₂ ved AT, samtidig som man anerkjenner at studien primært er eksplorativ og ikke har styrke for definitiv hypotesetesting. Studien vil også estimere gjennomførbarhetsmål som rekruttering, oppfølging og fullføring av nøkkelvurderinger.

Primæranalysen vil beskrive endringer i CPET-målt form mellom basislinje og 12 uker med immunterapi, ved bruk av parrede tester for endring innen deltaker og stratifiserte analyser etter behandlingssetting og regime. Sekundære og eksplorative analyser vil undersøke endringer i andre CPET-parametere, forekomst og mønster av immunterapi-relatert toksisitet og behandlingsavbrudd i løpet av de første 12 ukene, trajektorier for livskvalitets- og psykososiale utfall, og lengre sikt overlevelse og sykdomskontroll opp til 24 måneder. Assosiasjoner mellom basislinjeform og påfølgende toksisitet, behandlingsmodifikasjon, livskvalitet og overlevelse vil utforskes ved hjelp av passende regresjons- og tid-til-hendelse-metoder. Mekanistiske analyser vil integrere svulst-, blod- og kliniske data ved hovedsakelig ikke-parametriske og multivariable tilnærminger for å generere biologisk plausible effektstørrelsesestimater og hypoteser for fremtidige studier; disse analysene er eksplisitt eksplorative.

Data vil samles i en sikker, passordbeskyttet REDCap-database med rollebaserte tilgangskontroller. CPET-data vil prosesseres i henhold til standardiserte protokoller, med nøkkelparametere uavhengig gjennomgått av to fysiologer for å støtte datakvalitet. Rutinemessige datakontroller, område- og konsistenskontroller, og overvåking av rekrutterings- og følgeopp-fullførelse vil utføres av studiegruppen. Manglende data vil beskrives, og passende statistiske metoder for ufullstendig følgeopp vil brukes der relevant; ingen kompleks imputering er planlagt for det primære utfall i denne tidligfase eksplorative studien.

Studien ble utviklet med innspill fra en pasient- og publikum involvering og engasjement (PPIE) gruppe bestående av individer med levd erfaring av kreft. De bidro til beslutninger om studiebyrde og akseptabilitet, inkludert timing og modus for vurderinger, kommunikasjon rundt valgfrie biopsier, og støtte for reisekostnader. Deres tilbakemeldinger informerte deltakermateriell og rekrutteringsstrategier, og pågående involvering er planlagt under studie-gjennomføring og disseminering.

Samlet vil denne observasjonsstudien karakterisere hvordan immunterapi påvirker objektivt målt fysisk form og livskvalitet, avklare om basislinjeform og tidlige endringer i form relaterer seg til toksisitet og langsiktige utfall, og gi mekanistisk innsikt i koblinger mellom form, immunterapi og svulstens mikromiljø. Disse dataene er ment til å definere den naturlige historien til form under immunterapi, bekrefte at dette representerer et klinisk meningsfullt problem, og gi de kliniske og biologiske parameterne som trengs for å designe en påfølgende gjennomførbarhets- og effektivitetsstudie av strukturert trening under immunterapi.