Estudo Observacional IMMUNO-FIT

A aptidão física é um marcador prognóstico forte no cancro. Uma aptidão cardiorrespiratória reduzida, medida objetivamente através de teste de exercício cardiopulmonar (CPET), está associada a um risco perioperatório mais elevado, a um aumento das complicações relacionadas com o tratamento e a uma qualidade de vida inferior. Trabalhos anteriores da equipa de investigação e de outros demonstraram que a quimioterapia e a quimiorradioterapia para o cancro do esófago e do reto levam a declínios significativos na aptidão derivada do CPET, e que a pré-habilitação com exercício prescrito pode atenuar ou reverter estes declínios e melhorar os resultados clínicos.

Os inibidores de checkpoint imunológico tornaram-se o padrão de tratamento para um número crescente de tumores sólidos, tanto em contextos adjuvantes como metastáticos. A imunoterapia está associada a padrões distintos de toxicidade, incluindo eventos adversos relacionados com o sistema imunitário e efeitos secundários cumulativos relacionados com o tratamento que podem prejudicar o funcionamento diário, resultar em atrasos no tratamento ou levar à sua interrupção precoce. No entanto, o impacto da imunoterapia na aptidão física medida objetivamente, e a extensão em que a aptidão basal e as alterações na aptidão se relacionam com a toxicidade, a qualidade de vida e os resultados a longo prazo, permanecem pouco definidos.

Evidências emergentes sugerem interações complexas entre a aptidão física, a função imunitária e a biologia tumoral. O exercício pode influenciar a imunidade sistémica e o microambiente tumoral, incluindo o aumento da infiltração de células T citotóxicas e a modulação de populações mieloides. Estes efeitos podem ajudar a converter tumores imunologicamente "frios" com infiltração limitada de células imunitárias em tumores "quentes" que são mais responsivos à imunoterapia. Compreender como a aptidão basal e as alterações naturais na aptidão durante a imunoterapia se relacionam com a tolerância ao tratamento e as características tumor-imunitárias é, portanto, um passo importante para o desenvolvimento racional de intervenções baseadas em exercício como potenciais adjuvantes à imunoterapia.

Este estudo observacional de janela de Fase II é um estudo de coorte prospetivo, unicêntrico, com um subestudo mecanístico incorporado. Irá recrutar adultos com neoplasias malignas sólidas histologicamente confirmadas que estão a iniciar terapia padrão com inibidores de checkpoint imunológico no University Hospital Southampton NHS Foundation Trust. O ensaio adota uma abordagem agnóstica ao tumor, estratificando os participantes por contexto de tratamento (adjuvante vs metastático/paliativo) e regime de imunoterapia (inibição de checkpoint de agente único vs de duplo agente). Isto reflete a prática do mundo real e permite avaliar como o contexto e a intensidade do tratamento influenciam as alterações na aptidão e na desistência.

Para a coorte observacional, os participantes serão submetidos a avaliações basais aproximadamente duas semanas antes de iniciar a imunoterapia. Estas incluem CPET num cicloergómetro para determinar o consumo de oxigénio no limiar anaeróbico (VO₂ no LA; resultado primário) e outros parâmetros do CPET, um painel de questionários validados que avaliam a qualidade de vida específica do cancro e genérica, o stresse psicológico, a fadiga, o apoio social e o impacto funcional, a força de preensão, a avaliação da fragilidade, colheita de sangue direcionada (incluindo marcadores nutricionais, biomarcadores imunitários e metabólicos, e analitos relacionados com redox), e revisão da imagem padrão de tratamento. O historial médico basal, as comorbilidades e o estado de desempenho também serão registados.

Durante as primeiras 12 semanas de imunoterapia, todo o tratamento oncológico será administrado de acordo com a prática clínica habitual, independentemente da participação no estudo. A equipa de investigação irá recolher prospetivamente dados sobre os regimes de imunoterapia (fármaco, dose, esquema), eventos adversos relacionados com o sistema imunitário e relacionados com o tratamento classificados usando os critérios CTCAE v5.0 e da Society for Immunotherapy of Cancer (SITC), atrasos no tratamento, modificações de dose, interrupções permanentes ou temporárias, e utilização de cuidados de saúde, como admissões não planeadas.

Aproximadamente 12 semanas após o início da imunoterapia, os participantes repetirão a bateria de avaliações basais: CPET, questionários de qualidade de vida e psicossociais, colheita de sangue e documentação do estado do tratamento. A resposta radiológica será avaliada usando critérios RECIST adaptados à imunoterapia em imagem de secção transversal padrão, quando disponível. Os participantes entrarão então em seguimento a longo prazo aproximadamente 6, 12 e 24 meses após o início do tratamento. O seguimento centra-se no estado de sobrevivência, progressão da doença, tratamento e toxicidade em curso, utilização de cuidados de saúde, avaliações repetidas da qualidade de vida e medidas clínicas e nutricionais selecionadas. Os questionários podem ser preenchidos eletronicamente, por telefone ou em papel, com um calendário de contacto estruturado para maximizar a resposta, respeitando a autonomia do participante.

Um subestudo mecanístico opcional convidará até 10 participantes a realizar uma biópsia tumoral de investigação por volta das 12 semanas, além da utilização de material de biópsia diagnóstica basal excedente, quando o consentimento o permitir. As biópsias de investigação serão obtidas através de procedimentos percutâneos guiados por imagem ou endoscopia, dependendo da localização do tumor e dos percursos diagnósticos padrão. O recrutamento para o componente mecanístico será estratificado pela imunogenicidade do tumor (por exemplo, tumores com carga mutacional e infiltração imunitária mais elevadas vs mais baixas) para facilitar a comparação entre tumores imunologicamente "quentes" e "frios". O tecido tumoral será submetido a imuno-histoquímica multiplex e perfil molecular complementar para caracterizar o microambiente tumoral e imunitário, incluindo a quantificação de subconjuntos-chave de células imunitárias (como células T CD8⁺, subconjuntos CD4⁺, células T reguladoras e populações mieloides), expressão de marcadores de checkpoint e organização espacial. Amostras de sangue paralelas serão utilizadas para explorar a biologia redox sistémica, a flexibilidade metabólica e as assinaturas imunitárias. Todas as amostras serão pseudonimizadas e armazenadas num banco de tecidos licenciado pela Human Tissue Authority de acordo com procedimentos de governança predefinidos por até dez anos, para permitir análises adicionais eticamente aprovadas.

O componente observacional utiliza uma estratégia de dimensão amostral baseada na precisão. Um total de 67 participantes serão recrutados em três estratos, com 51 esperados para contribuir com dados de CPET basais e das 12 semanas emparelhados após contabilizar a desistência diferencial: agente único adjuvante (20 recrutados, 17 analisados), agente único metastático/paliativo (23 recrutados, 17 analisados) e terapia de duplo agente metastático/paliativo (24 recrutados, 17 analisados). Esta dimensão amostral permite estimar a alteração média no VO₂ no LA com uma precisão aceitável, com o intervalo de confiança global de 95% abrangendo aproximadamente ±0,55 desvios padrão. Utilizando valores de planeamento baseados em trabalhos anteriores de exercício-oncologia (DP da alteração ≈1,8 mL/kg/min), 51 observações emparelhadas fornecem um poder elevado para detetar uma alteração clinicamente importante de 1,5 mL/kg/min no VO₂ no LA, reconhecendo que o estudo é principalmente exploratório e não tem poder para testes de hipóteses definitivos. O estudo também estimará métricas de viabilidade, como recrutamento, retenção e conclusão de avaliações-chave.

A análise primária descreverá as alterações na aptidão derivada do CPET entre a linha basal e as 12 semanas de imunoterapia, utilizando testes emparelhados para a alteração intra-participante e análises estratificadas por contexto de tratamento e regime. Análises secundárias e exploratórias examinarão alterações noutros parâmetros do CPET, a incidência e o padrão de toxicidade relacionada com a imunoterapia e a descontinuação do tratamento durante as primeiras 12 semanas, trajetórias dos resultados de qualidade de vida e psicossociais, e sobrevivência e controlo da doença a longo prazo até 24 meses. Associações entre a aptidão basal e a toxicidade subsequente, modificação do tratamento, qualidade de vida e sobrevivência serão exploradas usando métodos de regressão e tempo-para-evento apropriados. Análises mecanísticas integrarão dados tumorais, sanguíneos e clínicos usando abordagens maioritariamente não paramétricas e multivariáveis para gerar estimativas de magnitude de efeito biologicamente plausíveis e hipóteses para estudos futuros; estas análises são explicitamente exploratórias.

Os dados serão recolhidos numa base de dados REDCap segura e protegida por palavra-passe, com controlos de acesso baseados em funções. Os dados do CPET serão processados de acordo com protocolos padronizados, com parâmetros-chave revistos independentemente por dois fisiologistas do exercício para apoiar a qualidade dos dados. Verificações de dados de rotina, verificações de intervalo e consistência, e monitorização da integridade do recrutamento e do seguimento serão realizadas pela equipa do ensaio. Dados em falta serão descritos, e métodos estatísticos apropriados para seguimento incompleto serão utilizados quando relevante; nenhuma imputação complexa está planeada para o resultado primário neste estudo exploratório de fase inicial.

O estudo foi desenvolvido com contribuições de um grupo de envolvimento e participação de doentes e público (PPIE) composto por indivíduos com experiência vivida de cancro. Eles contribuíram para decisões sobre o encargo e a aceitabilidade do estudo, incluindo o momento e o modo das avaliações, comunicação sobre biópsias opcionais e apoio para custos de deslocação. O seu feedback informou os materiais dos participantes e as estratégias de recrutamento, e o envolvimento contínuo está planeado durante a execução e divulgação do estudo.

No geral, este estudo observacional de janela caracterizará como a imunoterapia afeta a aptidão física medida objetivamente e a qualidade de vida, esclarecerá se a aptidão basal e as alterações precoces na aptidão se relacionam com a toxicidade e os resultados a longo prazo, e fornecerá uma visão mecanística sobre as ligações entre a aptidão, a imunoterapia e o microambiente tumoral. Estes dados destinam-se a definir a história natural da aptidão durante a imunoterapia, confirmar que isto representa um problema clinicamente significativo, e fornecer os parâmetros clínicos e biológicos necessários para conceber um ensaio subsequente de viabilidade e eficácia de exercício estruturado durante a imunoterapia.