IMMUNO-FIT 観察研究

身体適応性はがんにおける強力な予後マーカーです。心肺運動負荷試験（CPET）を用いて客観的に測定される心肺適応性の低下は、周術期リスクの上昇、治療関連合併症の増加、生活の質の低下と関連しています。研究チームおよび他の研究者によるこれまでの研究では、食道がんおよび直腸がんに対する化学療法および化学放射線療法がCPETに基づく適応性の有意な低下をもたらし、処方された運動によるプレハビリテーションがこれらの低下を緩和または逆転させ、臨床転帰を改善できることが示されています。

免疫チェックポイント阻害薬は、補助療法および転移性の両方の設定において、増え続ける固形がんの標準治療となっています。免疫療法は、免疫関連有害事象や日常生活機能を損ない、治療遅延や早期中止につながる可能性のある累積的な治療関連副作用など、特有の毒性パターンと関連しています。しかし、免疫療法が客観的に測定された身体適応性に与える影響、およびベースラインの適応性と適応性の変化が毒性、生活の質、長期転帰とどの程度関連するかについては、まだ十分に定義されていません。

新たな証拠は、身体適応性、免疫機能、腫瘍生物学の間の複雑な相互作用を示唆しています。運動は、細胞傷害性T細胞の浸潤増加や骨髄系細胞集団の調節を含む、全身免疫と腫瘍微小環境に影響を与える可能性があります。これらの効果は、免疫細胞浸潤が限られている免疫学的に「コールド」な腫瘍を、免疫療法により反応性の高い「ホット」な腫瘍に変換するのに役立つかもしれません。したがって、免疫療法中のベースライン適応性および自然な適応性の変化が治療耐性および腫瘍免疫特性とどのように関連するかを理解することは、免疫療法の潜在的な補助療法として運動に基づく介入を合理的に開発するための重要な一歩です。

この第II相ウインドウ観察研究は、組み込まれた機序的サブスタディを伴う前向き単一施設コホート研究です。サウサンプトン大学病院NHS財団トラストで標準治療の免疫チェックポイント阻害薬療法を開始する、組織学的に確認された固形悪性腫瘍を有する成人を登録します。本試験は腫瘍非依存的なアプローチを採用し、参加者を治療設定（補助療法対転移性／緩和療法）および免疫療法レジメン（単剤対二剤チェックポイント阻害）で層別化します。これは実際の臨床現場を反映し、治療の文脈と強度が適応性の変化と離脱にどのように影響するかを評価することを可能にします。

観察コホートでは、参加者は免疫療法開始の約2週間前にベースライン評価を受けます。これには、自転車エルゴメーターによるCPET（嫌気性閾値での酸素摂取量（AT時VO₂；主要アウトカム）およびその他のCPETパラメータの決定）、がん特異的および一般的な生活の質、心理的苦痛、疲労、社会的支援および機能的影響を評価する一連の妥当性確認済み質問票、握力、虚弱評価、標的血液サンプリング（栄養マーカー、免疫および代謝バイオマーカー、酸化還元関連分析物を含む）、標準治療の画像検査のレビューが含まれます。ベースラインの病歴、併存疾患、パフォーマンスステータスも記録されます。

免疫療法の最初の12週間中、すべての抗がん治療は研究参加とは独立して、通常の臨床実践に従って行われます。研究チームは、免疫療法レジメン（薬剤、用量、スケジュール）、CTCAE v5.0および癌免疫療法学会（SITC）基準を用いて評価された免疫関連および治療関連有害事象、治療遅延、用量変更、永久的または一時的な中止、計画外入院などの医療資源利用に関するデータを前向きに収集します。

免疫療法開始の約12週後、参加者はベースライン評価一式（CPET、生活の質および心理社会的質問票、血液サンプリング、治療状況の文書化）を繰り返します。放射線学的反応は、利用可能な標準治療の断層画像検査において免疫適応RECIST基準を用いて評価されます。その後、参加者は治療開始から約6、12、24か月で長期フォローアップに入ります。フォローアップは、生存状況、疾患進行、継続中の治療と毒性、医療資源利用、繰り返しの生活の質評価、選択された臨床的および栄養的指標に焦点を当てます。質問票は、参加者の自律性を尊重しながら回答率を最大化するための構造化された連絡スケジュールで、電子的、電話、または紙媒体で完了される場合があります。

オプションの機序的サブスタディでは、同意が許可される場合の余剰ベースライン診断生検材料の使用に加えて、約12週後に研究腫瘍生検を受けるよう最大10名の参加者を招待します。研究生検は、腫瘍の位置と標準的な診断経路に応じて、画像誘導下経皮的処置または内視鏡により取得されます。機序的構成要素への募集は、腫瘍免疫原性（例えば、変異負荷および免疫浸潤が高い対低い腫瘍）で層別化され、免疫学的に「ホット」および「コールド」な腫瘍間の比較を容易にします。腫瘍組織は、多重免疫組織化学および補完的分子プロファイリングを受け、主要な免疫細胞サブセット（CD8⁺ T細胞、CD4⁺サブセット、制御性T細胞、骨髄系細胞集団など）の定量、チェックポイントマーカー発現、空間的組織化を含む腫瘍および免疫微小環境を特徴付けます。並行して採取された血液サンプルは、全身の酸化還元生物学、代謝柔軟性、および免疫シグネチャーを探索するために使用されます。すべてのサンプルは仮名化され、事前に定義されたガバナンス手順に従ってヒト組織庁認可の組織バンクに最大10年間保存され、さらなる倫理的承認済み分析を可能にします。

観察構成要素は、精度ベースのサンプルサイズ戦略を使用します。3つの層で合計67名の参加者を募集し、差別的離脱を考慮した後、51名がペアのベースラインおよび12週CPETデータを提供することが期待されます：補助単剤療法（20名募集、17名分析）、転移性／緩和単剤療法（23名募集、17名分析）、転移性／緩和二剤療法（24名募集、17名分析）。このサンプルサイズは、許容可能な精度でAT時VO₂の平均変化を推定することを可能にし、全体の95％信頼区間は約±0.55標準偏差に及びます。以前の運動腫瘍学研究に基づく計画値（変化のSD≈1.8 mL/kg/min）を使用すると、51のペア観察はAT時VO₂の臨床的に重要な変化1.5 mL/kg/minを検出する高い検出力を提供しますが、本研究は主に探索的であり、確定的な仮説検定のための検出力はないことを認識しています。本研究はまた、募集、保持、主要評価の完了などの実現可能性指標も推定します。

主要分析では、免疫療法のベースラインと12週間の間のCPETに基づく適応性の変化を、参加者内変化のためのペア検定および治療設定とレジメンによる層別化分析を用いて記述します。二次的および探索的分析では、他のCPETパラメータの変化、最初の12週間における免疫療法関連毒性および治療中止の発生率とパターン、生活の質および心理社会的転帰の軌跡、および24か月までの長期生存と疾患コントロールを検討します。ベースライン適応性とその後の毒性、治療変更、生活の質、生存との関連は、適切な回帰およびイベント発生時間法を用いて探索されます。機序的分析は、腫瘍、血液、および臨床データを統合し、主にノンパラメトリックおよび多変量アプローチを使用して、生物学的に妥当な効果サイズ推定と将来の研究のための仮説を生成します；これらの分析は明示的に探索的です。

データは、ロールベースのアクセス制御を備えた安全なパスワード保護REDCapデータベースに収集されます。CPETデータは標準化されたプロトコルに従って処理され、主要パラメータはデータ品質を支援するために2名の運動生理学者によって独立してレビューされます。日常的なデータチェック、範囲および一貫性チェック、募集およびフォローアップ完了度の監視は、試験チームによって行われます。欠損データは記述され、関連する場合には不完全なフォローアップのための適切な統計的方法が使用されます；この初期段階の探索的研究の主要アウトカムについては、複雑な代入は計画されていません。

本研究は、がんの経験を有する個人からなる患者および公衆関与・参画（PPIE）グループの意見を取り入れて開発されました。彼らは、評価のタイミングと方法、オプションの生検に関するコミュニケーション、旅費の支援を含む、研究負担と受容可能性に関する決定に貢献しました。彼らのフィードバックは参加者用資料および募集戦略に反映され、研究実施および普及中の継続的関与が計画されています。

全体として、この観察的ウインドウ研究は、免疫療法が客観的に測定された身体適応性と生活の質にどのように影響するかを特徴付け、ベースライン適応性および適応性の早期変化が毒性および長期転帰と関連するかどうかを明確にし、適応性、免疫療法、および腫瘍微小環境間の関連に関する機序的知見を提供します。これらのデータは、免疫療法中の適応性の自然経過を定義し、これが臨床的に意味のある問題であることを確認し、免疫療法中の構造化された運動に関するその後の実現可能性および有効性試験を設計するために必要な臨床的および生物学的パラメータを提供することを目的としています。