Observační studie IMMUNO-FIT

Fyzická kondice je silným prognostickým markerem u onkologických onemocnění. Snížená kardiorespirační zdatnost, objektivně měřená pomocí kardiopulmonálního zátěžového testu (CPET), je spojena s vyšším perioperačním rizikem, zvýšeným výskytem léčbou podmíněných komplikací a horší kvalitou života. Předchozí práce výzkumného týmu a dalších ukázala, že chemoterapie a chemoradioterapie u karcinomu jícnu a rekta vedou k významnému poklesu CPET měřené zdatnosti a že předoperační pohybová příprava může tyto poklesy zmírnit nebo zvrátit a zlepšit klinické výsledky.

Inhibitory imunitních kontrolních bodů se staly standardní léčbou pro stále širší spektrum solidních nádorů jak v adjuvatním, tak v metastatickém stadiu. Imunoterapie je spojena s charakteristickými vzorci toxicity včetně imunitou podmíněných nežádoucích účinků a kumulativních léčbou podmíněných vedlejších účinků, které mohou narušit každodenní fungování, vést k oddálení léčby nebo předčasnému ukončení léčby. Vliv imunoterapie na objektivně měřenou fyzickou kondici a míra, do jaké výchozí kondice a změny kondice souvisejí s toxicitou, kvalitou života a dlouhodobými výsledky, však zůstává nejasný.

Nové důkazy naznačují komplexní interakce mezi fyzickou kondicí, imunitní funkcí a nádorovou biologií. Cvičení může ovlivnit systémovou imunitu a nádorové mikroprostředí, včetně zvýšené infiltrace cytotoxických T buněk a modulace myeloidních populací. Tyto účinky mohou pomoci přeměnit imunologicky "studené" nádory s omezenou infiltrací imunitních buněk na "horké" nádory, které jsou citlivější na imunoterapii. Porozumění tomu, jak výchozí kondice a přirozené změny kondice během imunoterapie souvisejí s tolerancí léčby a charakteristikami nádorové imunity, je proto důležitým krokem k racionálnímu vývoji pohybových intervencí jako potenciálních doplňků imunoterapie.

Tato observační studie fáze II je prospektivní, jednocentrová kohortová studie s vloženou mechanistickou podstudií. Zapojí dospělé s histologicky potvrzenými solidními malignitami, kteří zahajují standardní léčbu inhibitory imunitních kontrolních bodů ve Fakultní nemocnici Southampton NHS Foundation Trust. Studie přijímá nádorově agnostický přístup, stratifikuje účastníky podle léčebného režimu (adjuvantní vs. metastatický/paliativní) a imunoterapeutického schématu (jednofaktorová vs. dvoufaktorová inhibice kontrolních bodů). To odráží reálnou klinickou praxi a umožňuje vyhodnotit, jak léčebný kontext a intenzita ovlivňují změny kondice a vypadávání ze studie.

Pro observační kohortu podstoupí účastníci vstupní vyšetření přibližně dva týdny před zahájením imunoterapie. Tato zahrnují CPET na cyklotrenažéru ke stanovení spotřeby kyslíku na anaerobním prahu (VO₂ na AT; primární výsledek) a další parametry CPET, soubor validovaných dotazníků hodnotících onkologicky specifickou a obecnou kvalitu života, psychickou zátěž, únavu, sociální podporu a funkční dopad, sílu stisku, hodnocení křehkosti, cílený odběr krve (včetně nutričních markerů, imunitních a metabolických biomarkerů a redox-souvisejících analytů) a přehled standardních zobrazovacích vyšetření. Dále budou zaznamenány vstupní anamnéza, komorbidity a výkonnostní stav.

Během prvních 12 týdnů imunoterapie bude veškerá protinádorová léčba podávána podle obvyklé klinické praxe nezávisle na účasti ve studii. Výzkumný tým bude prospektivně sbírat data o imunoterapeutických režimech (lék, dávka, schéma), imunitou a léčbou podmíněných nežádoucích účincích klasifikovaných podle kritérií CTCAE v5.0 a Society for Immunotherapy of Cancer (SITC), oddálení léčby, úpravách dávek, trvalém nebo dočasném ukončení léčby a využití zdravotní péče, jako jsou neplánované hospitalizace.

Přibližně 12 týdnů po zahájení imunoterapie účastníci zopakují soubor vstupních vyšetření: CPET, dotazníky kvality života a psychosociálních parametrů, odběr krve a dokumentaci léčebného stavu. Radiologická odpověď bude hodnocena pomocí imunoterapií adaptovaných kritérií RECIST na standardních průřezových zobrazovacích vyšetřeních, pokud budou k dispozici. Účastníci poté vstoupí do dlouhodobého sledování přibližně 6, 12 a 24 měsíců od začátku léčby. Sledování se zaměří na přežití, progresi onemocnění, pokračující léčbu a toxicitu, využití zdravotní péče, opakovaná hodnocení kvality života a vybrané klinické a nutriční parametry. Dotazníky mohou být vyplněny elektronicky, telefonicky nebo písemně, s plánovaným kontaktním harmonogramem pro maximalizaci odpovědí při respektování autonomie účastníka.

Volitelná mechanistická podstudie pozve až 10 účastníků k provedení výzkumné biopsie nádoru přibližně za 12 týdnů, navíc k využití přebytečného materiálu z vstupní diagnostické biopsie, pokud to povolí souhlas. Výzkumné biopsie budou získány pomocí zobrazovací navigované perkutánní procedury nebo endoskopie v závislosti na lokalizaci nádoru a standardních diagnostických postupech. Nábor do mechanistické složky bude stratifikován podle imunogenicity nádoru (například nádory s vyšší vs. nižší mutační zátěží a imunitní infiltrací) pro usnadnění srovnání mezi imunologicky "horkými" a "studenými" nádory. Nádorová tkáň podstoupí multiplexovou imunohistochemii a doplňující molekulární profilaci pro charakterizaci nádorového a imunitního mikroprostředí, včetně kvantifikace klíčových subpopulací imunitních buněk (jako CD8⁺ T buňky, CD4⁺ subpopulace, regulační T buňky a myeloidní populace), exprese kontrolních markerů a prostorové organizace. Paralelní vzorky krve budou použity ke zkoumání systémové redox biologie, metabolické flexibility a imunitních signatur. Všechny vzorky budou pseudonymizovány a uloženy v tkáňové bance s licencí Human Tissue Authority podle předem stanovených správních postupů po dobu až deseti let, aby umožnily další eticky schválené analýzy.

Observační složka používá strategii velikosti vzorku založenou na přesnosti. Celkem bude náborem zařazeno 67 účastníků ve třech stratách, přičemž 51 se očekává, že poskytne párová vstupní a 12týdenní CPET data po zohlednění rozdílného vypadávání: adjuvantní jednofaktorová léčba (20 zařazených, 17 analyzovaných), metastatická/paliativní jednofaktorová léčba (23 zařazených, 17 analyzovaných) a metastatická/paliativní dvoufaktorová léčba (24 zařazených, 17 analyzovaných). Tato velikost vzorku umožňuje odhad průměrné změny VO₂ na AT s přijatelnou přesností, přičemž celkový 95% interval spolehlivosti pokrývá přibližně ±0,55 standardních odchylek. Použitím plánovacích hodnot vycházejících z předchozí práce v oblasti cvičení a onkologie (SD změny ≈1,8 ml/kg/min) poskytuje 51 párových pozorování vysokou sílu pro detekci klinicky významné změny 1,5 ml/kg/min ve VO₂ na AT, s vědomím, že studie je primárně průzkumná a není dimenzována pro definitivní testování hypotéz. Studie také odhadne metriky proveditelnosti, jako je nábor, udržení a dokončení klíčových vyšetření.

Primární analýza popíše změny v CPET měřené kondici mezi vstupním vyšetřením a 12 týdny imunoterapie pomocí párových testů pro změny u jednotlivých účastníků a stratifikovaných analýz podle léčebného režimu a schématu. Sekundární a průzkumné analýzy prozkoumají změny v dalších parametrech CPET, incidenci a vzorec toxicity související s imunoterapií a ukončení léčby během prvních 12 týdnů, trajektorie kvality života a psychosociálních výsledků a dlouhodobé přežití a kontrolu onemocnění až do 24 měsíců. Asociace mezi výchozí kondicí a následnou toxicitou, úpravou léčby, kvalitou života a přežitím budou prozkoumány pomocí vhodných regresních metod a metod analýzy přežití. Mechanistické analýzy integrují nádorová, krevní a klinická data převážně pomocí neparametrických a multivariačních přístupů pro generování biologicky plausibilních odhadů velikosti efektu a hypotéz pro budoucí studie; tyto analýzy jsou výslovně průzkumné.

Data budou shromažďována v zabezpečené, heslem chráněné databázi REDCap s řízením přístupu na základě rolí. CPET data budou zpracována podle standardizovaných protokolů, přičemž klíčové parametry budou nezávisle přezkoumány dvěma fyziology cvičení pro podporu kvality dat. Rutinní kontroly dat, kontroly rozsahu a konzistence a monitoring úplnosti náboru a sledování budou prováděny týmem studie. Chybějící data budou popsána a v příslušných případech budou použity vhodné statistické metody pro neúplné sledování; pro primární výsledek v této průzkumné studii rané fáze není plánována žádná komplexní imputace.

Studie byla vyvinuta s přispěním skupiny pro zapojení a účast pacientů a veřejnosti (PPIE) složené z osob s osobní zkušeností s onkologickým onemocněním. Přispěli k rozhodnutím o zátěži a přijatelnosti studie, včetně načasování a způsobu vyšetření, komunikace ohledně volitelných biopsií a podpory cestovních nákladů. Jejich zpětná vazba ovlivnila materiály pro účastníky a strategie náboru a plánuje se pokračující zapojení během provádění studie a šíření výsledků.

Celkově tato observační studie charakterizuje, jak imunoterapie ovlivňuje objektivně měřenou fyzickou kondici a kvalitu života, objasní, zda výchozí kondice a časné změny kondice souvisejí s toxicitou a dlouhodobými výsledky, a poskytne mechanistický vhled do vazeb mezi kondicí, imunoterapií a nádorovým mikroprostředím. Tato data mají za cíl definovat přirozený průběh kondice během imunoterapie, potvrdit, že se jedná o klinicky významný problém, a poskytnout klinické a biologické parametry potřebné k návrhu následné studie proveditelnosti a účinnosti strukturovaného cvičení během imunoterapie.