IMMUNO-FIT Observationsstudie

Fysisk formåen er en stærk prognostisk markør ved kræft. Nedsat kardiorespiratorisk formåen, målt objektivt ved hjælp af kardiopulmonal belastningsprøvning (CPET), er forbundet med højere perioperativ risiko, øgede behandlingsrelaterede komplikationer og ringere livskvalitet. Tidligere arbejde fra studiegruppen og andre har vist, at kemoterapi og kemoradioterapi for spiserørskræft og endetarmskræft fører til betydelige fald i CPET-målt formåen, og at ordineret motion som præhabilitering kan dæmpe eller vende disse fald og forbedre kliniske resultater.

Immune-checkpoint-hæmmere er blevet standardbehandling for et stigende antal solide tumorer i både adjuvant og metastatisk setting. Immunterapi er forbundet med særlige mønstre af toksicitet, herunder immunrelaterede bivirkninger og kumulative behandlingsrelaterede bivirkninger, der kan svække den daglige funktion, føre til behandlingsforsinkelser eller tidlig afbrydelse. Dog er virkningen af immunterapi på objektivt målt fysisk formåen, samt i hvilket omfang udgangsformåen og ændringer i formåen relaterer sig til toksicitet, livskvalitet og langsigtede resultater, stadig dårligt defineret.

Nyere evidens tyder på komplekse interaktioner mellem fysisk formåen, immunfunktion og tumorbiologi. Motion kan påvirke systemisk immunitet og tumormikromiljøet, herunder øget infiltration af cytotoksiske T-celler og modulation af myeloide populationer. Disse effekter kan hjælpe med at omdanne immunologisk "kolde" tumorer med begrænset immuncelleinfiltration til "varme" tumorer, der er mere responsive over for immunterapi. Forståelse af, hvordan udgangsformåen og naturlige ændringer i formåen under immunterapi relaterer sig til behandlingstolerance og tumor-immun-karakteristika, er derfor et vigtigt skridt mod rationelt at udvikle motionsbaserede interventioner som potentielle supplementer til immunterapi.

Denne fase II-observationsstudie er et prospektivt, enkeltcentret kohortestudie med en indlejret mekanistisk understudie. Det vil inkludere voksne med histologisk bekræftede solide maligne sygdomme, der starter standardbehandling med immune-checkpoint-hæmmere på University Hospital Southampton NHS Foundation Trust. Forsøget anvender en tumor-agnostisk tilgang, der stratificerer deltagere efter behandlingssetting (adjuvant vs. metastatisk/palliativ) og immunoterapiregime (enkeltstof vs. dual-stof checkpoint-hæmning). Dette afspejler klinisk praksis og muliggør evaluering af, hvordan behandlingskontekst og -intensitet påvirker ændringer i formåen og frafald.

For observationskohorten vil deltagerne gennemgå baselinevurderinger inden for cirka to uger før immunterapiens start. Disse omfatter CPET på en cykelergometer for at bestemme iltoptagelse ved den anaerobe tærskel (VO₂ ved AT; primært udfald) og andre CPET-parametre, et panel af validerede spørgeskemaer, der vurderer kræftspecifik og generel livskvalitet, psykisk distress, træthed, social støtte og funktionel påvirkning, håndstyrke, skrøbelighedsvurdering, målrettet blodprøvetagning (herunder ernæringsmarkører, immun- og metaboliske biomarkører samt redox-relaterede analyser) og gennemgang af standard billeddiagnostik. Baseline sygehistorie, komorbiditeter og performance status vil også blive registreret.

I de første 12 uger af immunterapien vil al antikræftbehandling blive givet efter sædvanlig klinisk praksis, uafhængigt af studiedeltagelse. Forskningsholdet vil prospektivt indsamle data om immunoterapiregimer (lægemiddel, dosis, skema), immunrelaterede og behandlingsrelaterede bivirkninger graderet med CTCAE v5.0 og Society for Immunotherapy of Cancer (SITC)-kriterier, behandlingsforsinkelser, dosisændringer, permanente eller midlertidige afbrydelser og sundhedsudnyttelse som uplanlagte indlæggelser.

Ved cirka 12 uger efter immunterapiens start vil deltagerne gentage baseline-vurderingerne: CPET, livskvalitets- og psykosociale spørgeskemaer, blodprøvetagning og dokumentation af behandlingsstatus. Radiologisk respons vil blive evalueret ved hjælp af immun-adaptede RECIST-kriterier på standard cross-sektionel billeddiagnostik, hvor tilgængelig. Deltagerne vil derefter gå ind i langtidsopfølgning ved cirka 6, 12 og 24 måneder fra behandlingsstart. Opfølgning fokuserer på overlevelsesstatus, sygdomsprogression, igangværende behandling og toksicitet, sundhedsudnyttelse, gentagne livskvalitetsvurderinger og udvalgte kliniske og ernæringsmæssige mål. Spørgeskemaer kan udfyldes elektronisk, telefonisk eller på papir med en struktureret kontaktplan for at maksimere respons, mens deltagernes autonomi respekteres.

En valgfri mekanistisk understudie vil invitere op til 10 deltagere til at gennemgå en forskningsrelateret tumorbiopsi ved cirka 12 uger, udover anvendelse af overskydende baseline diagnostisk biopsimateriale, hvor samtykke tillader det. Forskningsbiopsier vil blive taget via billedguidet perkutan procedure eller endoskopi afhængigt af tumorlokalisation og standard diagnostiske veje. Rekruttering til den mekanistiske komponent vil blive stratificeret efter tumorimmunogenicitet (f.eks. tumorer med højere vs. lavere mutationsbyrde og immuninfiltration) for at lette sammenligning på tværs af immunologisk "varme" og "kolde" tumorer. Tumorvæv vil gennemgå multiplex immunohistokemi og komplementær molekylær profilering for at karakterisere tumor- og immunklimaet, herunder kvantificering af vigtige immuncelleunderpopulationer (såsom CD8⁺ T-celler, CD4⁺ underpopulationer, regulatoriske T-celler og myeloide populationer), checkpoint-markørudtryk og rumlig organisering. Parallelle blodprøver vil blive brugt til at undersøge systemisk redox-biologi, metabolisk fleksibilitet og immunsignaturer. Alle prøver vil blive pseudonymiseret og opbevaret i et Human Tissue Authority-godkendt vævsbank i henhold til foruddefinerede styringsprocedurer i op til ti år for at muliggøre yderligere etisk godkendte analyser.

Observationskomponenten anvender en præcisionsbaseret stikprøvestørrelsesstrategi. I alt 67 deltagere vil blive rekrutteret på tværs af tre strata, med 51 forventet at bidrage med parrede baseline og 12-ugers CPET-data efter hensyntagen til differentieret frafald: adjuvant enkeltstof (20 rekrutteret, 17 analyseret), metastatisk/palliativ enkeltstof (23 rekrutteret, 17 analyseret) og metastatisk/palliativ dual-stof-terapi (24 rekrutteret, 17 analyseret). Denne stikprøvestørrelse gør det muligt at estimere gennemsnitlig ændring i VO₂ ved AT med acceptabel præcision, hvor det samlede 95% konfidensinterval spænder cirka ±0,55 standardafvigelser. Ved brug af planlægningsværdier baseret på tidligere motions-onkologi arbejde (SD for ændring ≈1,8 mL/kg/min), giver 51 parrede observationer høj styrke til at detektere en klinisk vigtig ændring på 1,5 mL/kg/min i VO₂ ved AT, samtidig med at det anerkendes, at studiet primært er eksplorativt og ikke har styrke til definitiv hypotesetestning. Studiet vil også estimere gennemførlighedsmetrikker som rekruttering, fastholdelse og gennemførelse af nøglevurderinger.

Den primære analyse vil beskrive ændringer i CPET-afledt formåen mellem baseline og 12 ugers immunterapi ved brug af parrede tests for indenfor-deltager ændringer og stratificerede analyser efter behandlingssetting og regime. Sekundære og eksplorative analyser vil undersøge ændringer i andre CPET-parametre, forekomsten og mønsteret af immunoterapi-relateret toksicitet og behandlingsafbrydelse i de første 12 uger, trajektorier for livskvalitets- og psykosociale resultater og længerevarende overlevelse og sygdomskontrol op til 24 måneder. Sammenhænge mellem baseline-formåen og efterfølgende toksicitet, behandlingsændring, livskvalitet og overlevelse vil blive undersøgt ved brug af passende regression og tid-til-hændelse-metoder. Mekanistiske analyser vil integrere tumor-, blod- og kliniske data ved hovedsageligt ikke-parametriske og multivariable tilgange for at generere biologisk plausible effektstørrelsesestimater og hypoteser til fremtidige studier; disse analyser er eksplicit eksplorative.

Data vil blive indsamlet i en sikker, adgangskodebeskyttet REDCap-database med rollebaserede adgangskontroller. CPET-data vil blive behandlet i henhold til standardiserede protokoller, med nøgleparametre uafhængigt gennemgået af to fysiologer for at understøtte datakvalitet. Rutinemæssige datatjek, interval- og konsistenstjek samt overvågning af rekruttering og opfølgningsfuldstændighed vil blive udført af forsøgsholdet. Manglende data vil blive beskrevet, og passende statistiske metoder for ufuldstændig opfølgning vil blive brugt, hvor relevant; ingen kompleks imputation er planlagt for det primære udfald i dette tidlige fase eksplorative studie.

Studiet blev udviklet med input fra en patient- og offentlighedsinvolverings- og engagementgruppe bestående af personer med erfaring med kræft. De bidrog til beslutninger om studiebyrde og acceptabilitet, herunder timing og form for vurderinger, kommunikation om valgfrie biopsier og støtte til rejseudgifter. Deres feedback informerede deltagermaterialer og rekrutteringsstrategier, og igangværende involvering er planlagt under studielevering og formidling.

Samlet set vil dette observationsstudie karakterisere, hvordan immunterapi påvirker objektivt målt fysisk formåen og livskvalitet, klarlægge, om baseline-formåen og tidlige ændringer i formåen relaterer sig til toksicitet og langsigtede resultater, og give mekanistisk indsigt i sammenhænge mellem formåen, immunterapi og tumormikromiljøet. Disse data er beregnet til at definere den naturlige historie for formåen under immunterapi, bekræfte, at dette repræsenterer et klinisk meningsfuldt problem, og levere de kliniske og biologiske parametre, der er nødvendige for at designe et efterfølgende gennemførligheds- og effektivitetsforsøg med struktureret motion under immunterapi.