Studio Osservazionale IMMUNO-FIT

La forma fisica è un forte marcatore prognostico nel cancro. Una ridotta forma cardiorespiratoria, misurata oggettivamente mediante test di esercizio cardiopolmonare (CPET), è associata a un rischio perioperatorio più elevato, a un aumento delle complicanze legate al trattamento e a una qualità della vita inferiore. Precedenti lavori del team di studio e di altri hanno dimostrato che la chemioterapia e la chemioradioterapia per il cancro esofageo e rettale portano a significativi cali della forma fisica derivata dal CPET, e che la preabilitazione con esercizio prescritto può attenuare o invertire questi cali e migliorare i risultati clinici.

Gli inibitori del checkpoint immunitario sono diventati lo standard di cura per un numero crescente di tumori solidi sia in contesti adiuvanti che metastatici. L'immunoterapia è associata a modelli distinti di tossicità, inclusi eventi avversi correlati al sistema immunitario ed effetti collaterali cumulativi legati al trattamento che possono compromettere il funzionamento quotidiano, causare ritardi nel trattamento o portare a un'interruzione precoce. Tuttavia, l'impatto dell'immunoterapia sulla forma fisica misurata oggettivamente, e la misura in cui la forma fisica basale e i cambiamenti nella forma fisica si correlano con la tossicità, la qualità della vita e gli esiti a lungo termine, rimangono scarsamente definiti.

Evidenze emergenti suggeriscono complesse interazioni tra forma fisica, funzione immunitaria e biologia tumorale. L'esercizio può influenzare l'immunità sistemica e il microambiente tumorale, inclusa una maggiore infiltrazione di cellule T citotossiche e la modulazione delle popolazioni mieloidi. Questi effetti possono aiutare a convertire tumori immunologicamente "freddi" con limitata infiltrazione di cellule immunitarie in tumori "caldi" che rispondono meglio all'immunoterapia. Comprendere come la forma fisica basale e i cambiamenti naturali nella forma fisica durante l'immunoterapia si relazionino con la tolleranza al trattamento e le caratteristiche immunitarie del tumore rappresenta quindi un passo importante verso lo sviluppo razionale di interventi basati sull'esercizio come potenziali adiuvanti all'immunoterapia.

Questo studio osservazionale di finestra di Fase II è uno studio prospettico di coorte monocentrico con un sottostudio meccanicistico incorporato. Arruolerà adulti con neoplasie maligne solide istologicamente confermate che iniziano una terapia standard con inibitori del checkpoint immunitario presso l'University Hospital Southampton NHS Foundation Trust. Lo studio adotta un approccio agnostico al tumore, stratificando i partecipanti in base al contesto terapeutico (adiuvante vs metastatico/palliativo) e al regime di immunoterapia (inibizione del checkpoint a singolo agente vs a doppio agente). Ciò riflette la pratica reale e consente di valutare come il contesto e l'intensità del trattamento influenzino i cambiamenti nella forma fisica e l'attrito.

Per la coorte osservazionale, i partecipanti subiranno valutazioni basali entro circa due settimane prima di iniziare l'immunoterapia. Queste includono CPET su cicloergometro per determinare il consumo di ossigeno alla soglia anaerobica (VO₂ a AT; esito primario) e altri parametri CPET, un pannello di questionari validati che valutano la qualità della vita specifica per il cancro e generica, il disagio psicologico, la fatica, il supporto sociale e l'impatto funzionale, la forza di presa, la valutazione della fragilità, il prelievo ematico mirato (inclusi marcatori nutrizionali, biomarcatori immunitari e metabolici, e analiti correlati al redox), e la revisione delle immagini di cura standard. Verranno inoltre registrati anamnesi medica basale, comorbidità e stato di performance.

Durante le prime 12 settimane di immunoterapia, tutto il trattamento antitumorale verrà erogato secondo la consueta pratica clinica, indipendentemente dalla partecipazione allo studio. Il team di ricerca raccoglierà prospetticamente dati sui regimi di immunoterapia (farmaco, dose, programma), eventi avversi correlati al sistema immunitario e al trattamento classificati utilizzando i criteri CTCAE v5.0 e della Society for Immunotherapy of Cancer (SITC), ritardi nel trattamento, modifiche della dose, interruzioni permanenti o temporanee e utilizzo delle risorse sanitarie come ricoveri non pianificati.

A circa 12 settimane dall'inizio dell'immunoterapia, i partecipanti ripeteranno la batteria di valutazioni basali: CPET, questionari sulla qualità della vita e psicosociali, prelievo ematico e documentazione dello stato del trattamento. La risposta radiologica sarà valutata utilizzando criteri RECIST adattati all'immunoterapia su immagini trasversali di cura standard ove disponibili. I partecipanti entreranno quindi nel follow-up a lungo termine a circa 6, 12 e 24 mesi dall'inizio del trattamento. Il follow-up si concentra sullo stato di sopravvivenza, la progressione della malattia, il trattamento in corso e la tossicità, l'utilizzo delle risorse sanitarie, valutazioni ripetute della qualità della vita e misure cliniche e nutrizionali selezionate. I questionari potranno essere compilati elettronicamente, telefonicamente o su carta, con un programma di contatto strutturato per massimizzare la risposta nel rispetto dell'autonomia del partecipante.

Un sottostudio meccanicistico opzionale inviterà fino a 10 partecipanti a sottoporsi a una biopsia tumorale di ricerca a circa 12 settimane, oltre all'utilizzo di materiale bioptico diagnostico basale in eccedenza ove il consenso lo permetta. Le biopsie di ricerca saranno ottenute mediante procedure percutanee guidate da immagini o endoscopia, a seconda della localizzazione del tumore e dei percorsi diagnostici standard. L'arruolamento per la componente meccanicistica sarà stratificato in base all'immunogenicità del tumore (ad esempio, tumori con carico mutazionale e infiltrazione immunitaria più alti vs più bassi) per facilitare il confronto tra tumori immunologicamente "caldi" e "freddi". Il tessuto tumorale sarà sottoposto a immunoistochimica multiplex e profili molecolari complementari per caratterizzare il microambiente tumorale e immunitario, inclusa la quantificazione di sottopopolazioni chiave di cellule immunitarie (come cellule T CD8⁺, sottopopolazioni CD4⁺, cellule T regolatorie e popolazioni mieloidi), l'espressione di marcatori di checkpoint e l'organizzazione spaziale. Campioni ematici paralleli saranno utilizzati per esplorare la biologia sistemica del redox, la flessibilità metabolica e le firme immunitarie. Tutti i campioni saranno pseudonimizzati e conservati in una banca tissutale autorizzata dalla Human Tissue Authority secondo procedure di governance predefinite per un massimo di dieci anni, per consentire ulteriori analisi approvate eticamente.

La componente osservazionale utilizza una strategia di dimensione campionaria basata sulla precisione. Un totale di 67 partecipanti sarà arruolato in tre strati, con 51 previsti per fornire dati CPET basali e a 12 settimane accoppiati dopo aver considerato l'attrito differenziale: terapia adiuvante a singolo agente (20 arruolati, 17 analizzati), terapia metastatico/palliativa a singolo agente (23 arruolati, 17 analizzati) e terapia metastatico/palliativa a doppio agente (24 arruolati, 17 analizzati). Questa dimensione campionaria consente di stimare la variazione media del VO₂ a AT con una precisione accettabile, con l'intervallo di confidenza complessivo al 95% che copre circa ±0,55 deviazioni standard. Utilizzando valori di pianificazione basati su precedenti lavori di esercizio-oncologia (DS della variazione ≈1,8 mL/kg/min), 51 osservazioni accoppiate forniscono un alto potere per rilevare un cambiamento clinicamente importante di 1,5 mL/kg/min nel VO₂ a AT, pur riconoscendo che lo studio è principalmente esplorativo e non è dimensionato per test di ipotesi definitivi. Lo studio stimerà anche metriche di fattibilità come reclutamento, ritenzione e completamento delle valutazioni chiave.

L'analisi primaria descriverà i cambiamenti nella forma fisica derivata dal CPET tra il basale e le 12 settimane di immunoterapia, utilizzando test accoppiati per il cambiamento intra-participante e analisi stratificate per contesto terapeutico e regime. Analisi secondarie ed esplorative esamineranno i cambiamenti in altri parametri CPET, l'incidenza e il modello di tossicità correlata all'immunoterapia e di interruzione del trattamento durante le prime 12 settimane, le traiettorie degli esiti di qualità della vita e psicosociali, e la sopravvivenza e il controllo della malattia a più lungo termine fino a 24 mesi. Le associazioni tra forma fisica basale e tossicità successiva, modifica del trattamento, qualità della vita e sopravvivenza saranno esplorate utilizzando metodi di regressione appropriati e di analisi del tempo all'evento. Le analisi meccanicistiche integreranno dati tumorali, ematici e clinici utilizzando approcci prevalentemente non parametrici e multivariati per generare stime di dimensione dell'effetto biologicamente plausibili e ipotesi per studi futuri; queste analisi sono esplicitamente esplorative.

I dati saranno raccolti in un database REDCap sicuro e protetto da password con controlli di accesso basati sui ruoli. I dati CPET saranno elaborati secondo protocolli standardizzati, con parametri chiave rivisti indipendentemente da due fisiologi dell'esercizio per supportare la qualità dei dati. Il team dello studio effettuerà controlli di routine dei dati, controlli di intervallo e coerenza e monitoraggio del completamento del reclutamento e del follow-up. I dati mancanti saranno descritti e, ove pertinente, verranno utilizzati metodi statistici appropriati per follow-up incompleti; nessuna imputazione complessa è pianificata per l'esito primario in questo studio esplorativo di fase iniziale.

Lo studio è stato sviluppato con il contributo di un gruppo di coinvolgimento e partecipazione di pazienti e pubblico (PPIE) composto da individui con esperienza vissuta di cancro. Hanno contribuito alle decisioni sul carico e sull'accettabilità dello studio, inclusi tempistiche e modalità delle valutazioni, comunicazione sulle biopsie opzionali e supporto per i costi di viaggio. Il loro feedback ha informato i materiali per i partecipanti e le strategie di reclutamento, ed è pianificato un coinvolgimento continuo durante l'esecuzione e la diffusione dello studio.

In sintesi, questo studio osservazionale di finestra caratterizzerà come l'immunoterapia influisca sulla forma fisica misurata oggettivamente e sulla qualità della vita, chiarirà se la forma fisica basale e i cambiamenti precoci nella forma fisica si correlino con la tossicità e gli esiti a lungo termine, e fornirà una visione meccanicistica dei legami tra forma fisica, immunoterapia e microambiente tumorale. Questi dati intendono definire la storia naturale della forma fisica durante l'immunoterapia, confermare che questa rappresenta un problema clinicamente significativo e fornire i parametri clinici e biologici necessari per progettare un successivo studio di fattibilità ed efficacia dell'esercizio strutturato durante l'immunoterapia.