IMMUNO-FIT Observationsstudie

Fysisk kondition är en stark prognostisk markör vid cancer. Nedsatt kardiorespiratorisk kondition, mätt objektivt med kardiopulmonell belastningstestning (CPET), är associerad med högre perioperativ risk, ökad behandlingsrelaterade komplikationer och sämre livskvalitet. Tidigare arbete från studiegruppen och andra har visat att kemoterapi och kemoradioterapi för esofageal- och rektalcancer leder till betydande försämringar i CPET-avledd kondition, och att ordinerad träningsförberedelse (prehabilitation) kan mildra eller vända dessa försämringar och förbättra kliniska utfall.

Immuncheckpoint-hämmare har blivit standardbehandling för ett växande antal solida tumörer i både adjuvant och metastatisk miljö. Immunterapi är associerad med distinkta toxicitetsmönster, inklusive immunrelaterade biverkningar och kumulativa behandlingsrelaterade bieffekter som kan försämra dagligt fungerande, leda till behandlingsförseningar eller orsaka tidig avslutning. Emellertid är effekten av immunterapi på objektivt mätt fysisk kondition, och i vilken utsträckning baslinjekondition och förändringar i kondition relaterar till toxicitet, livskvalitet och långtidsutfall, fortfarande dåligt definierad.

Ny forskning tyder på komplexa interaktioner mellan fysisk kondition, immunfunktion och tumörbiologi. Träning kan påverka systemisk immunitet och tumörmikromiljön, inklusive ökad infiltration av cytotoxiska T-celler och modulering av myeloida populationer. Dessa effekter kan hjälpa till att omvandla immunologiskt "kalla" tumörer med begränsad immuncellsinfiltration till "heta" tumörer som är mer responsiva på immunterapi. Att förstå hur baslinjekondition och naturliga förändringar i kondition under immunterapi relaterar till behandlingstolerans och tumör-immunkarakteristika är därför ett viktigt steg mot att rationellt utveckla träningsbaserade interventioner som potentiella tillägg till immunterapi.

Denna fas II-fönsterobservationsstudie är en prospektiv, en-centrum kohortstudie med en inbäddad mekanistisk delstudie. Den kommer att rekrytera vuxna med histologiskt bekräftade solida maligniteter som påbörjar standardbehandling med immuncheckpoint-hämmare vid University Hospital Southampton NHS Foundation Trust. Studien använder en tumör-agnostisk strategi, stratifierar deltagare efter behandlingsmiljö (adjuvant vs metastatisk/palliativ) och immunterapiregim (enkel-agent vs dubbel-agent checkpoint-hämning). Detta återspeglar verklig klinisk praxis och möjliggör utvärdering av hur behandlingskontext och intensitet påverkar förändringar i kondition och studieavhopp.

För observationskohorten kommer deltagare att genomgå baslinjeutvärderingar inom cirka två veckor före immunterapistart. Dessa inkluderar CPET på cykelergometer för att bestämma syreupptag vid anaerob tröskel (VO₂ vid AT; primärt utfall) och andra CPET-parametrar, en panel validerade frågeformulär som bedömmer cancerspecifik och generell livskvalitet, psykologisk stress, trötthet, socialt stöd och funktionell påverkan, handstyrka, skörhetsbedömning, riktad blodprovstagning (inklusive nutritionsmarkörer, immun- och metabola biomarkörer samt redox-relaterade analyt), och granskning av standardbildtagning. Baslinjemedicinsk historia, komorbiditeter och prestationsstatus kommer också att registreras.

Under de första 12 veckorna av immunterapi kommer all antikancerbehandling att ges enligt vanlig klinisk praxis, oberoende av studiedeltagande. Forskningsgruppen kommer prospektivt att samla data om immunterapiregimer (läkemedel, dos, schema), immunrelaterade och behandlingsrelaterade biverkningar graderade med CTCAE v5.0 och Society for Immunotherapy of Cancer (SITC) kriterier, behandlingsförseningar, dosmodifikationer, permanent eller tillfällig avslutning, och sjukvårdsutnyttjande som oplanerade inläggningar.

Vid cirka 12 veckor efter immunterapistart kommer deltagare att upprepa baslinjebatteriet av utvärderingar: CPET, livskvalitets- och psykosociala frågeformulär, blodprovstagning och dokumentation av behandlingsstatus. Radiologiskt svar kommer att utvärderas med immunanpassade RECIST-kriterier på standard tvärsnittsbildtagning där tillgänglig. Deltagare kommer därefter att ingå i långtidsuppföljning vid cirka 6, 12 och 24 månader från behandlingsstart. Uppföljningen fokuserar på överlevnadsstatus, sjukdomsprogression, pågående behandling och toxicitet, sjukvårdsutnyttjande, upprepade livskvalitetsbedömningar och utvalda kliniska och nutritionsmått. Frågeformulär kan fyllas i elektroniskt, per telefon eller på papper, med ett strukturerat kontaktschema för att maximera svarsfrekvens samtidigt som deltagarnas autonomi respekteras.

En valfri mekanistisk delstudie kommer att bjuda in upp till 10 deltagare att genomgå en forskningsbiopsi av tumören vid cirka 12 veckor, förutom användning av överskottsmaterial från diagnostiska baslinjebiopsier där samtycke tillåter. Forskningsbiopsier kommer att erhållas via bildstyrda perkutana procedurer eller endoskopi, beroende på tumörlokalisation och standarddiagnostiska vägar. Rekrytering till den mekanistiska komponenten kommer att stratifieras efter tumörimmunogenicitet (t.ex. tumörer med högre vs lägre mutationsbörda och immuncellsinfiltration) för att underlätta jämförelse mellan immunologiskt "heta" och "kalla" tumörer. Tumörvävnad kommer att genomgå multiplex immunohistokemi och kompletterande molekylär profilering för att karakterisera tumör- och immunmikromiljön, inklusive kvantifiering av nyckelsubsetter av immunceller (såsom CD8⁺ T-celler, CD4⁺ subsetter, regulatoriska T-celler och myeloida populationer), checkpoint-marköruttryck och spatial organisation. Parallella blodprover kommer att användas för att utforska systemisk redox-biologi, metabol flexibilitet och immun-signaturer. Alla prover kommer att pseudonymiseras och lagras i ett Human Tissue Authority-godkänt vävnadsbank enligt fördefinierade styrningsprocedurer i upp till tio år, för att möjliggöra ytterligare etiskt godkända analyser.

Observationskomponenten använder en precisionsbaserad urvalsstorleksstrategi. Totalt 67 deltagare kommer att rekryteras över tre strata, med 51 förväntade att bidra med parade baslinje- och 12-veckors CPET-data efter hänsyn till differentierat studieavhopp: adjuvant enkel-agent (20 rekryterade, 17 analyserade), metastatisk/palliativ enkel-agent (23 rekryterade, 17 analyserade) och metastatisk/palliativ dubbel-agent-terapi (24 rekryterade, 17 analyserade). Denna urvalsstorlek möjliggör uppskattning av medelförändring i VO₂ vid AT med acceptabel precision, där det totala 95% konfidensintervallet spänner cirka ±0.55 standardavvikelser. Med planeringsvärden baserade på tidigare tränings-onkologiarbete (SD för förändring ≈1.8 mL/kg/min), ger 51 parade observationer hög styrka att detektera en kliniskt viktig förändring på 1.5 mL/kg/min i VO₂ vid AT, samtidigt som man erkänner att studien primärt är explorativ och inte dimensionerad för definitiv hypotesprövning. Studien kommer också att uppskatta genomförbarhetsmått som rekrytering, kvarhållande och fullföljande av nyckelutvärderingar.

Primäranalysen kommer att beskriva förändringar i CPET-avledd kondition mellan baslinje och 12 veckor av immunterapi, med parade tester för inom-deltagare-förändring och stratifierade analyser efter behandlingsmiljö och regim. Sekundära och explorativa analyser kommer att undersöka förändringar i andra CPET-parametrar, incidens och mönster av immunterapirelaterad toxicitet och behandlingsavbrott under de första 12 veckorna, trajektorier för livskvalitets- och psykosociala utfall, och längre överlevnad och sjukdomskontroll upp till 24 månader. Associationer mellan baslinjekondition och efterföljande toxicitet, behandlingsmodifikation, livskvalitet och överlevnad kommer att utforskas med lämpliga regressions- och tid-till-händelsemetoder. Mekanistiska analyser kommer att integrera tumör-, blod- och kliniska data med huvudsakligen icke-parametriska och multivariabla tillvägagångssätt för att generera biologiskt plausibla effektstorleksuppskattningar och hypoteser för framtida studier; dessa analyser är explicit explorativa.

Data kommer att samlas i en säker, lösenordsskyddad REDCap-databas med rollbaserade åtkomstkontroller. CPET-data kommer att bearbetas enligt standardiserade protokoll, med nyckelparametrar oberoende granskade av två fysiologer för att stödja datakvalitet. Rutinmässiga datakontroller, intervall- och konsistenskontroller samt övervakning av rekryterings- och uppföljningsfullständighet kommer att utföras av studieteamet. Saknade data kommer att beskrivas, och lämpliga statistiska metoder för ofullständig uppföljning kommer att användas där relevant; ingen komplex imputation är planerad för det primära utfallet i denna tidigfas-explorativa studie.

Studien utvecklades med input från en patient- och allmänhetsinvolveringsgrupp (PPIE) bestående av individer med egen erfarenhet av cancer. De bidrog till beslut om studiebelastning och acceptabilitet, inklusive tidpunkt och metod för utvärderingar, kommunikation kring valfria biopsier och stöd för resekostnader. Deras feedback påverkade deltagarmaterial och rekryteringsstrategier, och pågående involvering är planerad under studiegenomförande och spridning.

Sammanfattningsvis kommer denna observationsfönsterstudie att karakterisera hur immunterapi påverkar objektivt mätt fysisk kondition och livskvalitet, klargöra om baslinjekondition och tidiga konditionsförändringar relaterar till toxicitet och långtidsutfall, och ge mekanistisk insikt i samband mellan kondition, immunterapi och tumörmikromiljön. Dessa data är avsedda att definiera den naturliga historiken för kondition under immunterapi, bekräfta att detta representerar ett kliniskt meningsfullt problem, och tillhandahålla de kliniska och biologiska parametrar som behövs för att designa en efterföljande genomförbarhets- och effektivitetsstudie av strukturerad träning under immunterapi.