IMMUNO-FIT Observationale Studie

Lichamelijke fitheid is een sterke prognostische marker bij kanker. Verminderde cardiorespiratoire fitheid, objectief gemeten met behulp van cardiopulmonale inspanningstesten (CPET), wordt geassocieerd met een hoger perioperatief risico, meer behandelingsgerelateerde complicaties en een slechtere kwaliteit van leven. Eerder werk van het onderzoeksteam en anderen heeft aangetoond dat chemotherapie en chemoradiotherapie voor slokdarm- en endeldarmkanker leiden tot significante dalingen in CPET-gemeten fitheid, en dat voorgeschreven prehabilitatie-oefeningen deze dalingen kunnen verminderen of omkeren en klinische uitkomsten kunnen verbeteren.

Immunotherapie met immuuncheckpointremmers is standaardzorg geworden voor een groeiend aantal solide tumoren, zowel in adjuvante als metastatische setting. Immunotherapie gaat gepaard met specifieke toxiciteitspatronen, waaronder immuungerelateerde bijwerkingen en cumulatieve behandelingsgerelateerde bijwerkingen die het dagelijks functioneren kunnen belemmeren, tot behandelingsvertragingen kunnen leiden of tot vroegtijdige stopzetting. De impact van immunotherapie op objectief gemeten lichamelijke fitheid, en de mate waarin uitgangsfitheid en veranderingen in fitheid verband houden met toxiciteit, kwaliteit van leven en langetermijnuitkomsten, blijft echter slecht gedefinieerd.

Opkomend bewijs suggereert complexe interacties tussen lichamelijke fitheid, immuunfunctie en tumorbiologie. Beweging kan de systemische immuniteit en de tumormicro-omgeving beïnvloeden, waaronder een verhoogde infiltratie van cytotoxische T-cellen en modulatie van myeloïde populaties. Deze effecten kunnen helpen om immunologisch "koude" tumoren met beperkte immuuncelinfiltratie om te zetten in "warme" tumoren die beter reageren op immunotherapie. Het begrijpen van hoe uitgangsfitheid en natuurlijke veranderingen in fitheid tijdens immunotherapie verband houden met behandelingstolerantie en tumor-immuunkenmerken is daarom een belangrijke stap naar het rationeel ontwikkelen van bewegingsgebaseerde interventies als potentiële aanvullingen op immunotherapie.

Deze fase II observationele vensterstudie is een prospectieve, single-center cohortstudie met een ingebedde mechanistische substudie. Er worden volwassenen met histologisch bevestigde solide maligniteiten geïncludeerd die standaardzorg immunotherapie met immuuncheckpointremmers starten bij University Hospital Southampton NHS Foundation Trust. De studie hanteert een tumor-agnostische benadering, waarbij deelnemers worden gestratificeerd op basis van behandelsetting (adjuvant versus metastatisch/palliatief) en immunotherapieregime (enkelvoudige versus dubbele checkpointremming). Dit weerspiegelt de praktijk en maakt evaluatie mogelijk van hoe behandelcontext en intensiteit veranderingen in fitheid en uitval beïnvloeden.

Voor het observationele cohort ondergaan deelnemers baselinebeoordelingen binnen ongeveer twee weken voor aanvang van de immunotherapie. Dit omvat CPET op een fietsergometer om zuurstofopname bij de anaërobe drempel te bepalen (VO₂ bij AT; primaire uitkomst) en andere CPET-parameters, een set gevalideerde vragenlijsten die kanker-specifieke en algemene kwaliteit van leven, psychologische distress, vermoeidheid, sociale steun en functionele impact meten, handknijpkracht, kwetsbaarheidsbeoordeling, gerichte bloedafname (inclusief voedingsmarkers, immuun- en metabole biomarkers, en redox-gerelateerde analieten), en beoordeling van standaardzorg beeldvorming. Baseline medische geschiedenis, comorbiditeiten en prestatiestatus worden ook geregistreerd.

Tijdens de eerste 12 weken van immunotherapie wordt alle antikankerbehandeling volgens de gebruikelijke klinische praktijk toegediend, onafhankelijk van studiedeelname. Het onderzoeksteam zal prospectief gegevens verzamelen over immunotherapieregimes (medicijn, dosis, schema), immuun- en behandelingsgerelateerde bijwerkingen gegradeerd met CTCAE v5.0 en Society for Immunotherapy of Cancer (SITC) criteria, behandelingsvertragingen, dosismodificaties, permanente of tijdelijke stopzettingen, en zorggebruik zoals ongeplande opnames.

Ongeveer 12 weken na aanvang van de immunotherapie herhalen deelnemers de baselinebeoordelingen: CPET, kwaliteit-van-leven- en psychosociale vragenlijsten, bloedafname en documentatie van behandelstatus. Radiologische respons wordt geëvalueerd met immuun-aangepaste RECIST-criteria op standaardzorg cross-sectionele beeldvorming waar beschikbaar. Deelnemers gaan vervolgens in langetermijnfollow-up op ongeveer 6, 12 en 24 maanden na start behandeling. Follow-up richt zich op overlevingsstatus, ziekteprogressie, doorlopende behandeling en toxiciteit, zorggebruik, herhaalde kwaliteit-van-leven-beoordelingen, en geselecteerde klinische en nutritionele metingen. Vragenlijsten kunnen elektronisch, telefonisch of op papier worden ingevuld, met een gestructureerd contactschema om respons te maximaliseren met respect voor de autonomie van de deelnemer.

Een optionele mechanistische substudie nodigt maximaal 10 deelnemers uit voor een onderzoeksbiopsie van de tumor rond week 12, naast gebruik van overgebleven baseline diagnostisch biopsiemateriaal waar toestemming dit toestaat. Onderzoeksbiopten worden verkregen via beeldgeleide percutane procedures of endoscopie, afhankelijk van tumorlocatie en standaard diagnostische paden. Werving voor de mechanistische component wordt gestratificeerd op tumor-immunogeniciteit (bijvoorbeeld tumoren met hogere versus lagere mutatielast en immuuninfiltratie) om vergelijking tussen immunologisch "warme" en "koude" tumoren te vergemakkelijken. Tumorweefsel ondergaat multiplex immunohistochemie en complementaire moleculaire profilering om de tumor- en immuunmicro-omgeving te karakteriseren, inclusief kwantificering van belangrijke immuuncelsubpopulaties (zoals CD8⁺ T-cellen, CD4⁺ subsets, regulatoire T-cellen en myeloïde populaties), checkpoint-marker expressie, en ruimtelijke organisatie. Parallelle bloedmonsters worden gebruikt om systemische redoxbiologie, metabole flexibiliteit en immuunsignaturen te onderzoeken. Alle monsters worden gepseudonimiseerd en opgeslagen in een Human Tissue Authority-gecertificeerde weefselbank volgens vooraf bepaalde governanceprocedures voor maximaal tien jaar, om verdere ethisch goedgekeurde analyses mogelijk te maken.

De observationele component gebruikt een precisie-gebaseerde steekproefgrootte strategie. In totaal worden 67 deelnemers geworven over drie strata, waarbij 51 naar verwachting gepaarde baseline- en 12-weken CPET-gegevens leveren na correctie voor differentiële uitval: adjuvante enkelvoudige therapie (20 geworven, 17 geanalyseerd), metastatische/palliatieve enkelvoudige therapie (23 geworven, 17 geanalyseerd), en metastatische/palliatieve dubbele therapie (24 geworven, 17 geanalyseerd). Deze steekproefgrootte maakt schatting van gemiddelde verandering in VO₂ bij AT mogelijk met acceptabele precisie, waarbij het algehele 95% betrouwbaarheidsinterval ongeveer ±0,55 standaarddeviaties beslaat. Gebruikmakend van planningswaarden gebaseerd op eerder bewegings-oncologie werk (SD van verandering ≈1,8 mL/kg/min), bieden 51 gepaarde observaties voldoende power om een klinisch belangrijke verandering van 1,5 mL/kg/min in VO₂ bij AT te detecteren, met erkenning dat de studie primair exploratief is en niet is gepowerd voor definitieve hypothesetesten. De studie schat ook haalbaarheidsmaten zoals werving, retentie en voltooiing van sleutelbeoordelingen.

De primaire analyse beschrijft veranderingen in CPET-gemeten fitheid tussen baseline en 12 weken immunotherapie, gebruikmakend van gepaarde tests voor binnen-deelnemer verandering en gestratificeerde analyses per behandelsetting en regime. Secundaire en exploratieve analyses onderzoeken veranderingen in andere CPET-parameters, de incidentie en het patroon van immunotherapie-gerelateerde toxiciteit en behandelingsstopzetting tijdens de eerste 12 weken, trajecten van kwaliteit-van-leven- en psychosociale uitkomsten, en langetermijnoverleving en ziektecontrole tot 24 maanden. Associaties tussen baseline fitheid en latere toxiciteit, behandelingsmodificatie, kwaliteit van leven en overleving worden onderzocht met geschikte regressie- en tijd-tot-gebeurtenismethoden. Mechanistische analyses integreren tumor-, bloed- en klinische gegevens met grotendeels non-parametrische en multivariabele benaderingen om biologisch plausibele effectgrootte-schattingen en hypothesen voor toekomstige studies te genereren; deze analyses zijn expliciet exploratief.

Gegevens worden verzameld in een beveiligde, wachtwoord-beschermde REDCap-database met rolgebaseerde toegangscontroles. CPET-gegevens worden verwerkt volgens gestandaardiseerde protocollen, waarbij sleutelparameters onafhankelijk worden beoordeeld door twee inspanningsfysiologen om de gegevenskwaliteit te ondersteunen. Routinematige gegevenscontroles, bereik- en consistentiecontroles, en monitoring van wervings- en follow-upvolledigheid worden uitgevoerd door het studieteam. Ontbrekende gegevens worden beschreven, en geschikte statistische methoden voor onvolledige follow-up worden gebruikt waar relevant; geen complexe imputatie is gepland voor de primaire uitkomst in deze vroege-fase exploratieve studie.

De studie is ontwikkeld met input van een patiënten- en publieksbetrokkenheidsgroep bestaande uit individuen met ervaring met kanker. Zij droegen bij aan beslissingen over studiebelasting en acceptabiliteit, inclusief timing en wijze van beoordelingen, communicatie over optionele biopten, en ondersteuning voor reiskosten. Hun feedback vormde deelnemersmaterialen en wervingsstrategieën, en doorlopende betrokkenheid is gepland tijdens studie-uitvoering en disseminatie.

Al met al zal deze observationele vensterstudie karakteriseren hoe immunotherapie objectief gemeten lichamelijke fitheid en kwaliteit van leven beïnvloedt, verduidelijken of baseline fitheid en vroege veranderingen in fitheid verband houden met toxiciteit en langetermijnuitkomsten, en mechanistisch inzicht bieden in verbanden tussen fitheid, immunotherapie en de tumormicro-omgeving. Deze gegevens zijn bedoeld om het natuurlijk beloop van fitheid tijdens immunotherapie te definiëren, te bevestigen dat dit een klinisch betekenisvol probleem vertegenwoordigt, en de klinische en biologische parameters te leveren die nodig zijn om een vervolgstudie naar haalbaarheid en effectiviteit van gestructureerde beweging tijdens immunotherapie te ontwerpen.