用于预防ERCP术后胰腺炎的低酸度造影剂 (LAMP-R)

引言

1. ERCP术后胰腺炎（PEP）的临床负担 内镜逆行胰胆管造影（ERCP）是诊断和治疗胰胆疾病的标准手术。然而，其伴有显著的并发症，其中ERCP术后胰腺炎（PEP）最为常见，在所有手术中发生率为3-10%，在高危患者中为15-20%。尽管技术和预防策略不断改进，PEP仍是一个主要问题，因为它延长住院时间、增加医疗成本，在严重情况下导致显著的发病率和死亡率。
2. 造影剂作为PEP的潜在病因因素 PEP的发病机制是多因素的且尚未完全明确，涉及机械、热、酶和化学损伤。ERCP的一个关键手术步骤是将造影剂注入胰胆管。由此产生的静水压增加和胰管上皮的潜在化学刺激被假设为触发导致PEP的炎症级联反应。新出现的临床前证据表明，造影剂的物理化学特性，特别是酸度（pH值），可能是一个关键的可改变风险因素。基础科学研究表明，低pH值的造影剂可通过TRPV1依赖性途径和诱导异常钙信号传导，加剧胰腺损伤，激活腺泡细胞中的NF-κB和钙调神经磷酸酶通路。例如，在动物模型中注射pH值为6.9的造影剂会导致显著的胰腺水肿和损伤，而pH值为7.3的溶液则造成最小损伤。这些发现突显了在临床PEP中研究造影剂特性的强烈生物学合理性，但目前缺乏高质量的临床证据。
3. 本研究的基本原理和重点 基于酸度重要的机制假说，我们对三种常用的等渗非离子单体造影剂（碘海醇、碘普罗胺、碘佛醇）进行了初步测量。值得注意的是，在用无菌水1:1稀释后（ERCP中的常见做法），pH值存在差异：碘普罗胺（7.13~7.32）、碘佛醇（6.54~6.86）和碘海醇（7.25~7.46）。这提供了一个自然实验，以评估这些酸度（pH值）的差异是否在真实世界的临床环境中影响PEP风险。

研究方法：

一项多中心、回顾性、队列研究。

数据收集：

从HIS系统中，将收集以下患者数据：人口统计学与病史：性别、年龄、临床症状、是否为首次ERCP手术、既往PEP史、Oddi括约肌功能障碍（SOD）史。实验室检查（ERCP前后）：白细胞计数、血红蛋白、C反应蛋白、降钙素原、ALT、AST、GGT、ALP、总胆红素、直接胆红素、淀粉酶、脂肪酶。影像学检查：CT、EUS、MRCP结果。药物与手术详情（来自医嘱单）：ERCP期间使用的造影剂类型、围手术期直肠非甾体抗炎药使用（如吲哚美辛栓剂）、术后抗生素使用（是/否及具体药物）。术后临床过程（来自医疗和护理记录）：新发腹痛（带NRS评分）、发热（最高温度和持续时间）、呕血或黑便。对于PEP患者：延长住院时间、PEP严重程度（基于延长住院时间和影像学结果分级）。

从内镜质控系统中，将收集以下手术详情：乳头解剖与插管：憩室旁乳头、困难插管、导丝进入胰管。胰管造影术的实施、侧支可视化、胰胆管异常。预切开括约肌切开术、乳头球囊扩张术（标准或大球囊）、内镜下括约肌切开术（EST）按大小分类（小、中、大）。胆道疾病详情（如适用）：胆总管（CBD）直径（<1.0 cm）、CBD结石存在、结石大小（<1.0 cm）、取石方法（球囊 vs. 网篮）、胰管支架放置。最终诊断、总手术持续时间。狭窄特征（如适用）：任何狭窄的病理分类（良性、恶性、不确定）。

研究方案：

1. 本研究回顾性收集了五家三甲医院的内镜逆行胰胆管造影（ERCP）诊疗数据。包括患者信息、ERCP手术详情和术后不良事件，均记录在标准化记录表中。各参与中心的数据首先由当地数据质控人员进行脱敏和校正，然后汇总到主中心。研究中心的ERCP质控管理员随后进行统一的数据脱敏和同质化处理，以确保信息安全性和数据质量可靠性。
2. 根据ERCP期间使用的造影剂类型，患者被分为三组：酸性造影剂组（碘佛醇）、中性造影剂组（碘普罗胺）和碱性造影剂组（碘海醇）。对数据进行整体评估，并进行单变量和多变量Logistic回归分析，以识别ERCP术后胰腺炎（PEP）的高危因素。包括研究中得出的和公认的PEP风险因素作为协变量。以中性造影剂组为对照，应用倾向评分匹配（PSM）将酸性和碱性造影剂组的ERCP数据与中性造影剂组匹配，得到两个独立的匹配数据集：酸性 vs. 中性造影剂和碱性 vs. 中性造影剂。对两个匹配集进行平衡测试，确保标准化差异低于10%，确认匹配适当。
3. 最后，使用两样本卡方检验比较酸性造影剂组与中性造影剂组之间以及碱性造影剂组与中性造影剂组之间的PEP发生率，探究造影剂酸度在真实世界中对PEP的影响。

结局指标：主要结局：ERCP术后胰腺炎发生率：根据Cotton标准和共识意见，术后胰腺炎定义为术后新发上腹痛，淀粉酶或脂肪酶水平升高至正常上限三倍以上，且住院时间延长至少2晚。

次要结局：ERCP术后胰腺炎的严重程度和其他ERCP术后并发症。PEP严重程度定义如下：轻度胰腺炎需延长住院2至3天，中度胰腺炎需延长住院4至10天，重度胰腺炎需延长住院超过10天。感染率：术后发热（Tmax > 38°C，>24小时，并排除其他部位感染，如肺部感染、尿路感染等）；WBC > 10*10^9/L 或 < 3*10^9/L，伴有感染指标升高（CRP、PCT升高）；影像学发现提示胆管炎、胆周积液等。出血率：术后呕血或黑便；术后血红蛋白（HGB）较术前下降超过20g/L，或需要输血；术后生命体征变化（如心率增快、血压下降、面色苍白等）；术后紧急内镜探查止血或影像学发现提示胆胰系统出血，或需要紧急DSA治疗。穿孔率：术后出现腹痛，影像学显示胆胰区域积气，或ERCP提示潜在穿孔。

定义：

困难插管：手术记录描述为困难插管，导丝反复进入胰管。进行了双导丝辅助插管或预切开括约肌切开术辅助插管。

分支胰管可视化：定义为ERCP图像中清晰可见分支胰管，或手术记录描述存在可见分支胰管。

胰胆管解剖异常：包括胰腺分裂、胰胆管合流异常、环状胰腺和先天性胆总管囊肿。

经乳头预切开：包括经胰胆管括约肌预切开、经乳头针刀预切开和开窗术。

EPLBD：使用直径≥12mm的大球囊扩张Oddi括约肌。

乳头切口大小：小切口定义为切口小于乳头开口至口侧缘距离的1/3。中切口定义为切口大于该距离的1/3但小于1/2。大切口定义为切口大于该距离的2/3。

手术持续时间：定义为从开始乳头插管到手术结束的时间，代表系统工作站中乳头成像时间与支架或胆道引流管放置的X射线时间的时间差。

ERCP失败：定义为乳头插管失败，未将造影剂注入胆胰管。

质量控制：

为确保数据一致性和质量，数据收集由各中心主要研究者监督。所有数据随后发送至主中心进行集中统计验证和分析。

研究计划：2025年8月 - 2026年6月。