Низкоосмолярные контрастные средства для профилактики панкреатита после ЭРХПГ (LAMP-R)

Введение

1. Клиническая значимость панкреатита после ЭРХПГ (ППЭ) Эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография (ЭРХПГ) является стандартной процедурой для диагностики и лечения заболеваний панкреатобилиарной системы. Однако она связана с существенными осложнениями, среди которых панкреатит после ЭРХПГ (ППЭ) является наиболее частым, возникая в 3-10% всех процедур и в 15-20% случаев у пациентов высокого риска. Несмотря на постоянное совершенствование техник и профилактических стратегий, ППЭ остаётся серьёзной проблемой, поскольку он увеличивает продолжительность госпитализации, повышает затраты на здравоохранение и в тяжёлых случаях приводит к значительной заболеваемости и смертности.
2. Контрастные средства как потенциальный этиологический фактор ППЭ. Патогенез ППЭ многофакторный и до конца не изучен, включая механические, термические, ферментативные и химические повреждения. Ключевым этапом процедуры ЭРХПГ является введение контрастного средства в панкреатобилиарные протоки. Предполагается, что возникающее повышение гидростатического давления и потенциальное химическое раздражение эпителия панкреатического протока запускают воспалительный каскад, приводящий к ППЭ. Появляющиеся доклинические данные указывают на то, что физико-химические свойства контрастных средств, особенно кислотность (pH), могут быть критическим модифицируемым фактором риска. Фундаментальные исследования показывают, что низкокислотные контрастные агенты могут усугублять повреждение поджелудочной железы через TRPV1-зависимые пути и путём индукции аномальной кальциевой сигнализации, активируя пути NF-κB и кальциневрина в ацинарных клетках. Например, введение контрастного средства с pH 6,9 вызывало значительный отёк и повреждение поджелудочной железы в моделях на животных, в то время как раствор с pH 7,3 вызывал минимальные повреждения. Эти данные подчёркивают убедительную биологическую правдоподобность для изучения характеристик контрастных средств в клиническом контексте ППЭ, однако в настоящее время не хватает качественных клинических доказательств.
3. Обоснование и направленность настоящего исследования. Основываясь на механистической гипотезе о важности кислотности, мы провели предварительные измерения трёх широко используемых изоосмолярных неионных мономерных контрастных агентов (Иогексол, Иопромид, Иоверсол). Примечательно, что после разведения 1:1 стерильной водой (распространённая практика при ЭРХПГ) значения pH различаются: Иопромид (7,13~7,32), Иоверсол (6,54~6,86) и Иогексол (7,25~7,46). Это представляет собой естественный эксперимент для оценки того, влияют ли эти вариации кислотности (pH) на риск ППЭ в реальных клинических условиях.

Метод исследования:

Многоцентровое ретроспективное когортное исследование.

Сбор данных:

Из системы HIS будут собраны следующие данные пациентов: Демографические данные и анамнез: Пол, возраст, клинические симптомы, является ли это первой процедурой ЭРХПГ, история предыдущего ППЭ, история дисфункции сфинктера Одди (ДСО). Лабораторные исследования (до и после ЭРХПГ): Количество лейкоцитов, гемоглобин, C-реактивный белок, прокальцитонин, АЛТ, АСТ, ГГТ, ЩФ, общий билирубин, прямой билирубин, амилаза, липаза. Визуализационные исследования: Данные КТ, ЭУС, МРХПГ. Лекарственные средства и детали процедуры (из листов назначений): Тип контрастного средства, использованного во время ЭРХПГ, периоперационное применение ректальных НПВП (например, суппозитории с индометацином), послеоперационное применение антибиотиков (да/нет и конкретные препараты). Послеоперационное клиническое течение (из медицинских и сестринских записей): Возникновение новой абдоминальной боли (с оценкой по шкале NRS), лихорадка (максимальная температура и продолжительность), гематемезис или мелена. Для пациентов с ППЭ: продолжительность продлённой госпитализации, тяжесть ППЭ (градация на основе продлённого пребывания в стационаре и данных визуализации).

Из Системы контроля качества эндоскопии будут собраны следующие детали процедуры: Анатомия сосочка и канюлирование: Перидивертикулярный сосочек, трудная канюляция, введение проводника в панкреатический проток. Выполнение панкреатографии, визуализация боковых ветвей, аномалии панкреатобилиарных протоков. Прекат сфинктеротомия, баллонная дилатация сосочка (стандартная или большого баллона), эндоскопическая сфинктеротомия (ЭСТ) с классификацией по размеру (малая, средняя, большая). Особенности билиарного заболевания (если применимо): Диаметр общего желчного протока (ОЖП) (<1,0 см), наличие камней ОЖП, размер камня (<1,0 см), метод извлечения камня (баллон vs. корзинка), установка панкреатического стента. Окончательный диагноз, общая продолжительность процедуры. Характеристика стриктуры (если применимо): Патологическая классификация любой стриктуры (доброкачественная, злокачественная, неопределённая).

Протокол исследования:

1. В данном исследовании ретроспективно собраны данные диагностики и лечения методом эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии (ЭРХПГ) из пяти третичных больниц. Информация о пациентах, детали процедуры ЭРХПГ и послеоперационные нежелательные явления были задокументированы в стандартизированной форме записи. Данные из каждого участвующего центра сначала обезличивались и корректировались местным персоналом по контролю качества данных перед консолидацией в главном центре. Администратор контроля качества ЭРХПГ исследовательского центра затем выполнил единое обезличивание и унификацию данных для обеспечения информационной безопасности и надёжного качества данных.
2. На основе типа контрастного агента, использованного во время ЭРХПГ, пациенты были разделены на три группы: группа кислого контрастного агента (Иоверсол), группа нейтрального контрастного агента (Иопромид) и группа щелочного контрастного агента (Иогексол). Проведена общая оценка данных, а также выполнены однофакторный и многофакторный логистический регрессионный анализы для выявления факторов высокого риска панкреатита после ЭРХПГ (ППЭ). В качестве ковариат были включены как факторы, выявленные в исследовании, так и хорошо установленные факторы риска ППЭ. Используя группу нейтрального контрастного агента в качестве контроля, было применено сопоставление по склонности (PSM) для сопоставления данных ЭРХПГ из групп кислого и щелочного контрастного агента с группой нейтрального контрастного агента, что привело к двум отдельным сопоставленным наборам данных: кислый vs. нейтральный контрастный агент и щелочной vs. нейтральный контрастный агент. На обоих сопоставленных наборах было проведено тестирование баланса, чтобы гарантировать, что стандартизированные различия были ниже 10%, подтверждая адекватность сопоставления.
3. Наконец, для сравнения частоты возникновения ППЭ между группой кислого и нейтрального контрастного агента и между группой щелочного и нейтрального контрастного агента использовались двухвыборочные критерии хи-квадрат, что позволило исследовать влияние кислотности контрастного агента на ППЭ в реальных условиях.

Исходы: Первичный исход: Частота панкреатита после ЭРХПГ: Согласно критериям Коттона и консенсусным мнениям, послеоперационный панкреатит определяется как вновь возникшая боль в верхней части живота после операции, с повышением уровня амилазы или липазы до трёхкратного превышения верхней границы нормы, и продлённое пребывание в стационаре не менее 2 ночей.

Вторичные исходы: Тяжесть панкреатита после ЭРХПГ и другие осложнения после ЭРХПГ. Тяжесть ППЭ определяется следующим образом: лёгкий панкреатит требует продления госпитализации на 2–3 дня, умеренный панкреатит требует продления на 4–10 дней, тяжёлый панкреатит требует продления более чем на 10 дней. Частота инфекции: Послеоперационная лихорадка (Tмакс > 38°C, >24 часа, и исключая инфекции других локализаций, такие как пневмония, инфекция мочевыводящих путей и т.д.); Лейкоциты > 10*10^9/л или < 3*10^9/л, с повышенными показателями инфекции (повышенный СРБ, ПКТ); данные визуализации, указывающие на холангит, перибилиарный выпот и т.д. Частота кровотечения: Послеоперационная гематемезис или чёрный стул; послеоперационное снижение гемоглобина (Hb) более чем на 20 г/л по сравнению с предоперационным уровнем, или необходимость переливания крови; послеоперационные изменения жизненных показателей (такие как увеличение частоты сердечных сокращений, снижение артериального давления, бледность и т.д.); послеоперационное экстренное эндоскопическое исследование для гемостаза или данные визуализации, указывающие на кровотечение в билиопанкреатической системе, или необходимость экстренного лечения DSA. Частота перфорации: Послеоперационное появление абдоминальной боли, визуализация выявляет скопление газа вокруг билиопанкреатической области, или ЭРХПГ предполагает возможную перфорацию.

Определения:

Трудная интубация: Хирургический протокол описывает её как трудную интубацию, с повторным введением проводника в панкреатический проток. Была выполнена интубация с помощью двойного проводника или прекат сфинктеротомии.

Визуализация протоков поджелудочной железы: Определяется как чёткая визуализация протоков поджелудочной железы на изображениях ЭРХПГ, или хирургический протокол описывает наличие видимых протоков поджелудочной железы.

Анатомические аномалии панкреатобилиарного протока: включая разделённую поджелудочную железу, аномальное панкреатобилиарное соединение, кольцевидную поджелудочную железу и врождённую кисту холедоха.

Транс-папиллярная прекат: включая транс-панкреатобилиарную сфинктерную прекат, транс-папиллярную прекат ножевым электродом и фенестрацию.

EPLBD: Используется большой баллон диаметром ≥12 мм для дилатации сфинктера Одди.

Разрез сосочка: Малый разрез определяется как разрез менее 1/3 расстояния от устья сосочка до бокового края рта. Средний разрез определяется как разрез более 1/3, но менее 1/2 этого расстояния. Большой разрез определяется как разрез более 2/3 этого расстояния.

Продолжительность операции: Определяется как время от начала канюлирования сосочка до окончания операции, представляющее разницу во времени между временем визуализации сосочка и временем рентгена для установки стента или дренажной трубки в билиарную систему на рабочей станции системы.

Неудача ЭРХПГ: определяется как неудача канюлирования сосочка, без введения контрастного средства в панкреатобилиарный проток.

Контроль качества:

Для обеспечения согласованности и качества данных сбор данных контролируется главным исследователем в каждом центре. Все данные затем отправляются в главный центр для централизованной статистической проверки и анализа.

План исследования: Август 2025 г. – Июнь 2026 г.