用于3期1型糖尿病患者的自体CD6-CAR调节性T细胞

纳入标准：

知情同意与参与意愿

• 1. 参与者已签署知情同意书

  1. 注：对于不讲英语的研究参与者，可使用简短版同意书，并由COH认证的翻译人员/口译员协助进行筛选和白细胞分离术，同时处理完整同意书的翻译请求。但研究参与者只有在签署了翻译后的完整同意书后，才能继续进行淋巴细胞清除（如适用）和CAR T细胞输注。
• 2. 愿意在autoCD6-CAR Treg治疗后继续接受长达15年的随访评估

• 3. 愿意在最后一次CAR Treg输注后至少1年的随访期内，在规定的访视前佩戴研究用持续葡萄糖监测设备（CGMD）2周。

  i. 对于拥有个人CGMD的参与者：愿意在规定的CGMD研究访视期间佩戴第二个CGMD年龄、疾病性质与移植相关标准

• 4. 年龄：18-35岁

• 5. 根据标准ADA标准诊断为3期T1D，具有残留β细胞功能，在T1D诊断日期后12至24个月内入组。

  • 诊断日期定义为根据标准ADA标准确认糖尿病的日期。

  • 历史或当前存在至少一种除胰岛素自身抗体外的1型糖尿病相关自身抗体，例如：

    - 谷氨酸脱羧酶特异性自身抗体（GADA）；和/或

    - 胰岛抗原2特异性自身抗体（IA-2A）；和/或

    - 锌转运蛋白8特异性自身抗体（ZNT8A）

  • 必须在入组前进行的2小时混合餐耐量试验（MMTT）中测得刺激后C肽水平≥0.2 nmol/L。

    i. MMTT将与糖尿病团队协调进行，并在采集日期的上午7-10点之间采集样本。结果可能需要5-10个工作日才能获得。

  • 愿意遵守强化糖尿病管理。
• 6. 入组前3天内新冠病毒自我抗原检测阴性。

• 7. 疫苗接种：参与者必须根据年龄完成全面疫苗接种。

  • 受试者应根据CDC建议按年龄接种疫苗
  • 参与者距离最后一次活疫苗接种必须至少90天。
• 8. 必须同意不使用任何非胰岛素降糖药物，如GLP-1激动剂（包括用于减肥适应症）、普兰林肽、DPP-4抑制剂、SGLT-2抑制剂、双胍类、磺脲类药物。参与者需要在筛选前30天停用这些药物。
• 9. 经认证糖尿病教育师（CDE）培训后，被认为能够正确使用研究CGMD。

临床实验室与器官功能标准（除非另有说明，否则在白细胞分离术前10天内进行）

• 10. 绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1,000/mm³
• 11. 白细胞≥2,500/mL
• 12. 血小板≥100,000/mm³
• 13. 血红蛋白≥10 g/dL
• 14. 淋巴细胞≥800/mm³
• 15. 总胆红素≤2.0倍正常值上限（ULN）
• 16. 天冬氨酸氨基转移酶（AST）≤2.0倍ULN
• 17. 丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤2.0倍ULN
• 18. 肌酐清除率≥60 mL/min（通过24小时尿液测试或Cockcroft-Gault公式计算）

• 19. 有生育能力的女性（WOCBP）：尿液或血清妊娠试验阴性

  a. 注：如果尿液试验呈阳性或无法确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验。

• 20. HIV抗原、HCV*和活动性HBV（表面抗原阴性）**血清学阴性

  a. *如果HCV抗体阳性，则必须进行丙型肝炎RNA定量检测且结果为阴性。

  b. *HBV表面抗原阳性为排除标准。c. *HBV核心抗体阳性者，若HBV DNA检测不到，可入组。d. *HIV抗体阳性为排除标准

• 21. 受试者QuantiFERON-TB Gold（QFTG）试验必须为阴性。QFTG试验阳性患者在入组前需获得传染病科许可。

• 22. PCR检测CMV、EBV阴性

  a. 受试者必须在入组前30天内接受检测，结果为CMV和EBV PCR阴性，并且在入组前30天内不得有持续超过7天的CMV或EBV相关疾病症状。

• 23. 符合机构及联邦关于传染病滴度要求的其他规定。

生殖相关

• 24. 目前未怀孕的有生育能力女性（WOCBP）同意避免怀孕和哺乳，并在基线时、每次细胞产品给药前以及研究期间进一步随访时接受妊娠试验。

  i. 怀孕女性被排除在本研究之外避孕

• 25. 有生育能力的女性（WOCBP）和有生育能力的男性*同意从筛选期到最后一次研究治疗剂量后1年的随访期内，使用有效的**避孕方法**。

  • 生育能力定义为未接受手术绝育（男性和女性）或月经未停止>1年（仅限女性）

    • 高效避孕定义为使用宫内节育器（IUD）、两种使用者依赖性方法的组合（其中只有一种是屏障法），或真正的异性性交禁欲，且这符合受试者的偏好和通常生活方式。周期性禁欲、声明在研究期间禁欲、体外射精和哺乳期闭经不被视为可接受的避孕方法。某些激素避孕药可能与研究药物相互作用或影响研究结果。通常建议激素避孕药稳定使用至少6个月，或由主要研究者（PI）认为合适。
  • 任何被认为暂时性的实验室异常，可由研究中心PI酌情决定重复检测。如果重复值不排除参与，且潜在参与者其他方面符合研究资格，则可根据研究者判断继续进行入组。

排除标准：

既往及伴随用药/治疗

• 1. 既往接受过伊妥珠单抗或其他CD6靶向治疗。
• 2. 既往或当前参与过研究，其中潜在参与者接受了免疫调节剂或糖尿病护理，除非参与者处于安慰剂组。
• 3. 其他研究性药物、生物制剂（包括细胞免疫疗法）
• 4. 抗炎治疗（例外：通常允许使用非处方（OTC）抗炎药，如布洛芬、泰诺）
• 5. 白细胞分离术前14天内使用过全身性皮质类固醇
• 6. 全身性免疫抑制治疗（如环孢素A、环磷酰胺）
• 7. 白细胞分离术前8周内接种过疫苗
• 8. 既往器官移植史
• 9. β细胞刺激剂（如磺脲类）、胰高血糖素样肽-1激动剂、二肽基肽酶-IV抑制剂、胰岛素增敏剂（如二甲双胍、噻唑烷二酮类）、维拉帕米的最后一次剂量必须在入组前至少30天。

其他疾病或状况

• 10. 定义为以下之一的稳定性心脏病：
• 11. 未控制的心律失常和/或冠状动脉疾病
• 12. 过去6个月内发生过心肌梗死（MI）等心脏事件
• 13. 纽约心脏协会（NYHA）心功能分级III-IV级
• 14. 未控制的房颤或高血压
• 15. 对与研究药物化学或生物组成相似的化合物有过敏反应史
• 16. 筛选前6个月内有中风或颅内出血史

• 17. 其他自身免疫/炎症性疾病，除了：

  1. 稳定或已治疗的甲状腺功能减退症，
  2. 格雷夫斯病
  3. 乳糜泻
  4. 银屑病
• 18. 需要住院或静脉注射抗生素和/或抗病毒药物的活动性感染
• 19. 任何HIV病史。
• 20. 已知慢性HBV感染检测结果阳性（定义为HBsAg阳性）。
• 21. 可根据机构指南进行抗病毒预防

• 22. 入组前5年内有恶性肿瘤史，以下情况除外：

  1. 以治愈为目的治疗的恶性肿瘤，且在当前研究治疗开始前≥2年无已知活动性疾病；
  2. 基底皮肤癌，无活动性病变证据；
  3. 已充分治疗的原位癌（如宫颈、食管等），无疾病证据；
  4. 无症状前列腺癌，采用“观察等待”策略管理
• 23. 临床意义显著的未控制疾病
• 24. 仅限女性：怀孕或哺乳
• 25. 任何其他状况（包括心理社会状况、医疗问题或实验室异常），根据研究者的判断，会因临床研究程序/治疗的安全性问题，而禁忌/干扰患者参与临床研究或增加原有疾病风险。

• 26. 任何其他会混淆研究结果的状况（如对研究药物/成分的超敏反应）

  • 任何被认为暂时性的实验室异常，可由研究中心PI酌情决定重复检测。如果重复值不排除参与，且潜在参与者其他方面符合研究资格，则可根据研究者判断继续进行入组。

不依从性

__27. 研究者认为可能无法遵守所有研究程序的潜在参与者（包括与可行性/物流相关的依从性问题）。