Autologe CD6-CAR-Treg-Zellen für Patienten mit Typ-1-Diabetes im Stadium 3

EINSCHLUSSKRITERIEN:

Aufgeklärtes Einverständnis und Bereitschaft zur Teilnahme

• 1. Dokumentierte Einwilligung des Teilnehmers nach Aufklärung

  1. Hinweis: Für Forschungsteilnehmer, die kein Englisch sprechen, kann eine Kurzform-Einwilligung mit einem COH-zertifizierten Dolmetscher/Übersetzer verwendet werden, um mit dem Screening und der Leukapherese fortzufahren, während die Anfrage für eine übersetzte vollständige Einwilligung bearbeitet wird. Der Forschungsteilnehmer kann jedoch erst nach Unterzeichnung der übersetzten vollständigen Einwilligungserklärung mit der Lymphodepletion (falls zutreffend) und der CAR-T-Zell-Infusion fortfahren.
• 2. Bereitschaft, sich bis zu 15 Jahre nach der autoCD6-CAR-Treg-Behandlung Nachuntersuchungen zu unterziehen

• 3. Bereitschaft, vor vorgeschriebenen Studienvisiten für mindestens 1 Jahr der Nachbeobachtung nach der letzten CAR-Treg-Infusion 2 Wochen lang ein Studien-Gerät zur kontinuierlichen Glukoseüberwachung (CGMD) zu tragen.

  i. Für Teilnehmer, die ein persönliches CGMD haben: Bereitschaft, während der vorgeschriebenen Studien-CGMD-Visiten ein zweites CGMD zu tragen Alter, Art der Erkrankung und transplantationsbezogene Kriterien

• 4. Alter: 18-35 Jahre

• 5. Stadium-3-T1D, diagnostiziert nach Standard-ADA-Kriterien, mit Rest-Betazellfunktion, eingeschlossen zwischen 12 und 24 Monaten nach dem Datum der T1D-Diagnose.

  • Das Diagnosedatum ist definiert als das Datum, an dem der Diabetes durch Standard-ADA-Kriterien bestätigt wurde.

  • Historisches oder aktuelles Vorhandensein mindestens eines mit Typ-1-Diabetes assoziierten Autoantikörpers außer Insulin-Autoantikörpern, wie:

    - GAD-spezifische Autoantikörper (GADA); und/oder

    - Insel-Antigen-2-spezifische Autoantikörper (IA-2A); und/oder

    - Zinktransporter-8-spezifische Autoantikörper (ZNT8A)

  • Muss stimulierten C-Peptidspiegel ≥ 0,2 nmol/L aufweisen, gemessen während eines 2-stündigen Mischmahlzeiten-Toleranztests (MMTT), der vor der Einschreibung durchgeführt wurde.

    i. MMTTs werden mit dem Diabetes-Team koordiniert und an den Entnahmetagen zwischen 7 und 10 Uhr gesammelt. Die Ergebnisse können 5-10 Arbeitstage benötigen, um verfügbar zu sein.

  • Bereitschaft, sich einer intensiven Diabetesbehandlung zu unterziehen.
• 6. Negativer Covid-19-Selbst-Antigen-Test innerhalb von 3 Tagen nach der Einschreibung.

• 7. Impfungen: Teilnehmer müssen altersgerecht vollständig geimpft sein.

  • Probanden sollten die von der CDC für das Alter empfohlenen Impfungen erhalten haben
  • Teilnehmer müssen mindestens 90 Tage von der letzten Lebendimpfung entfernt sein.
• 8. Muss bereit sein, keine nicht-insulinbasierten blutzuckersenkenden Mittel wie GLP-1-Agonisten (einschließlich zur Indikation Gewichtsverlust), Symlin, DPP-4-Hemmer, SGLT-2-Hemmer, Biguanide, Sulfonylharnstoffe zu verwenden. Teilnehmer müssen diese Medikamente 30 Tage vor dem Screening absetzen.
• 9. Wird nach einer Schulungssitzung mit einem zertifizierten Diabetesberater (CDE) als fähig erachtet, das Studien-CGMD korrekt zu verwenden.

Klinische Labor- und Organfunktionskriterien (innerhalb von 10 Tagen vor der Leukapherese durchzuführen, sofern nicht anders angegeben)

• 10. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.000/mm³
• 11. Leukozyten ≥ 2.500/mL
• 12. Thrombozyten ≥ 100.000/mm³
• 13. Hämoglobin ≥ 10 g/dL
• 14. Lymphozyten ≥ 800/mm³
• 15. Gesamtbilirubin ≤ 2,0 x ULN
• 16. AST ≤ 2,0 x ULN
• 17. ALT ≤ 2,0 x ULN
• 18. Kreatinin-Clearance ≥ 60 mL/min laut 24-Stunden-Urintest oder Cockcroft-Gault-Formel

• 19. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP): negativer Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest

  a. HINWEIS: Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich.

• 20. Seronegativ für HIV-Ag, HCV* und aktives HBV (Oberflächenantigen negativ)**

  a. *Wenn HCV-Ab positiv ist, muss eine Hepatitis-C-RNA-Quantifizierung durchgeführt werden und negativ sein.

  b. *HBV-sAg-Positivität ist ausschließend.

  c. *HBV-cAb-Positivität kann eingeschlossen werden, sofern HBV-DNA nicht nachweisbar ist.

  d. *HIV-Ab-Positivität ist ausschließend

• 21. Probanden müssen einen negativen QuantiFERON-TB-Gold (QFTG)-Test haben. Patienten mit positivem QFTG-Test benötigen vor der Einschreibung eine Freigabe von der Infektiologie.

• 22. Negativ für CMV, EBV mittels PCR-basiertem Assay

  a. Probanden müssen in den 30 Tagen vor der Einschreibung getestet und CMV- und EBV-PCR-negativ befunden worden sein und dürfen innerhalb von 30 Tagen nach der Einschreibung keine Anzeichen oder Symptome einer CMV- oder EBV-kompatiblen Erkrankung länger als 7 Tage gehabt haben.

• 23. Erfüllt andere institutionelle und bundesstaatliche Anforderungen an Infektionskrankheiten-Titer-Anforderungen.

Reproduktion

• 24. Vereinbarung von Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP), die derzeit nicht schwanger sind, eine Schwangerschaft und Stillzeit zu vermeiden und zu Studienbeginn, vor jeder Zellprodukt-Verabreichung und bei weiteren Nachuntersuchungen während der Studiendauer Schwangerschaftstests durchführen zu lassen.

  i. Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen Kontrazeption

• 25. Vereinbarung von Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) und Männern mit Zeugungsfähigkeit*, eine wirksame** Methode der Empfängnisverhütung** vom Screening bis 1 Jahr Nachbeobachtung nach der letzten Dosis der Studienbehandlung zu verwenden.

  • Gebärfähigkeit definiert als nicht chirurgisch sterilisiert (Männer und Frauen) oder nicht länger als > 1 Jahr menstruationsfrei (nur Frauen)

    • Hocheffektive Empfängnisverhütung ist definiert als die Verwendung eines Intrauterinpessars (IUP), einer Kombination von zwei benutzerabhängigen Methoden, von denen nur eine eine Barrieremethode sein kann, oder echte Abstinenz von heterosexuellem Geschlechtsverkehr, wenn dies dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Probanden entspricht. Periodische Abstinenz, Erklärung der Abstinenz für die Studiendauer, Coitus interruptus und Laktationsamenorrhoe sind keine akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung. Einige hormonelle Kontrazeptiva können mit der Prüfsubstanz interagieren oder Studienergebnisse beeinflussen. Im Allgemeinen wird eine stabile Anwendung hormoneller Kontrazeptiva für mindestens 6 Monate empfohlen oder wie vom Prüfarzt (PI) anderweitig für angemessen erachtet.
  • Jede Laborswertanomalie, die als vorübergehend angesehen wird, kann nach Ermessen des Studienzentren-PI wiederholt werden. Wenn der Wiederholungswert die Teilnahme nicht ausschließt und der potenzielle Teilnehmer ansonsten für die Studie qualifiziert wäre, kann mit der Einschreibung nach Ermessen des Prüfers fortgefahren werden.

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

Vorherige und begleitende Medikamente/Therapien

• 1. Vorherige Behandlung mit Itolizumab oder anderen CD6-gerichteten Therapien.
• 2. Vorherige oder aktuelle Teilnahme an einer Forschungsstudie, in der ein potenzieller Teilnehmer einen immunmodulatorischen Wirkstoff oder Diabetesversorgung erhielt, es sei denn, der Teilnehmer war in der Placebogruppe.
• 3. Andere Prüfsubstanzen, Biologika (einschließlich zellulärer Immuntherapien)
• 4. Entzündungshemmende Therapie (Ausnahme: Rezeptfreie (OTC) entzündungshemmende Mittel (z.B. Ibuprofen, Tylenol) sind im Allgemeinen erlaubt)
• 5. Systemische Kortikosteroide innerhalb von 14 Tagen vor der Leukapherese
• 6. Systemische immunsuppressive Therapie (z.B. Cyclosporin-A, Cyclophosphamid)
• 7. Impfstoff(e) innerhalb von 8 Wochen vor der Leukapherese
• 8. Vorherige Organtransplantation
• 9. Letzte Dosis von Betazell-Stimulatoren (z.B. Sulfonylharnstoffe), Glucagon-like-Peptide-1-Agonisten, Dipeptidylpeptidase-IV-Hemmern, Insulinsensitizern (z.B. Metformin, Thiazolidinedione), Verapamil muss mindestens 30 Tage vor der Einschreibung liegen.

Andere Erkrankungen oder Zustände

• 10. Instabile Herzerkrankung, definiert durch eines der folgenden:
• 11. Unkontrollierte Arrhythmie und/oder koronare Herzkrankheit
• 12. Herzereignisse wie Myokardinfarkt (MI) innerhalb der letzten 6 Monate
• 13. NYHA (New York Heart Association) Herzinsuffizienz Klasse III-IV
• 14. Unkontrolliertes Vorhofflimmern oder Hypertonie
• 15. Vorgeschichte allergischer Reaktionen, die Verbindungen ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie die Prüfsubstanz zugeschrieben werden
• 16. Vorgeschichte von Schlaganfall oder intrakranieller Blutung innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening

• 17. Andere Autoimmun-/Entzündungserkrankungen außer:

  1. Stabile oder behandelte Schilddrüsenunterfunktion,
  2. Morbus Basedow
  3. Zöliakie
  4. Psoriasis
• 18. Aktive Infektion, die einen Krankenhausaufenthalt oder intravenöse Antibiotika und/oder Virostatika erfordert
• 19. Jegliche Vorgeschichte von HIV.
• 20. Bekannt positives Testergebnis für chronische HBV-Infektion (definiert durch HBsAg-Positivität).
• 21. Antivirale Prophylaxe kann gemäß institutionellen Richtlinien verabreicht werden

• 22. Vorgeschichte einer früheren malignen Erkrankung innerhalb von 5 Jahren vor der Einschreibung mit Ausnahme der folgenden:

  1. Malignität mit kurativer Absicht behandelt und keine bekannte aktive Erkrankung ≥ 2 Jahre vor Beginn der Therapie in der aktuellen Studie;
  2. Basalzellkarzinom ohne aktive Läsionen oder Krankheitsnachweis;
  3. Adäquat behandelte In-situ-Karzinome (z.B. zervikal, ösophageal usw.) ohne Krankheitsnachweis;
  4. Asymptomatischer Prostatakrebs, der mit „Watch-and-Wait“-Strategie behandelt wird
• 23. Klinisch signifikante unkontrollierte Erkrankung
• 24. Nur Frauen: Schwanger oder stillend
• 25. Jeder andere Zustand (einschließlich psychosozialer Zustand, medizinischer Probleme oder Laborswertanomalien), der nach Ansicht des Prüfers die Teilnahme des Patienten an der klinischen Studie kontraindizieren/beeinträchtigen oder aufgrund von Sicherheitsbedenken mit klinischen Studienverfahren/Behandlung zu einem erhöhten Risiko für eine bestehende Erkrankung führen würde.

• 26. Jeder andere Zustand (wie eine Überempfindlichkeitsreaktion auf Studienmedikamente/Komponenten), der die Studienergebnisse verfälschen würde

  • Jede Laborswertanomalie, die als vorübergehend angesehen wird, kann nach Ermessen des Studienzentren-PI wiederholt werden. Wenn der Wiederholungswert die Teilnahme nicht ausschließt und der potenzielle Teilnehmer ansonsten für die Studie qualifiziert wäre, kann mit der Einschreibung nach Ermessen des Prüfers fortgefahren werden.

Nichtbefolgung

__27. Potenzielle Teilnehmer, die nach Ansicht des Prüfers möglicherweise nicht in der Lage sind, alle Studienverfahren einzuhalten (einschließlich Compliance-Problemen im Zusammenhang mit Machbarkeit/Logistik).