Аутологичные CD6-CAR Treg-клетки для пациентов с сахарным диабетом 1 типа 3 стадии

КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:

Информированное согласие и готовность к участию

• 1. Документированное информированное согласие участника

  1. Примечание: Для участников исследования, не говорящих на английском языке, может использоваться краткая форма согласия с сертифицированным переводчиком/интерпретатором COH для продолжения скрининга и лейкафереза, в то время как запрос на переведенное полное согласие обрабатывается. Однако участник исследования может продолжить лимфодеплецию (если применимо) и инфузию CAR T-клеток только после подписания переведенной полной формы согласия.
• 2. Готовность продолжать контрольные оценки до 15 лет после лечения autoCD6-CAR Treg

• 3. Готовность носить устройство непрерывного мониторинга глюкозы (CGMD) исследования в течение 2 недель до обязательных визитов исследования в течение как минимум 1 года наблюдения после последней инфузии CAR Treg.

  i. Для участников, у которых есть личный CGMD: Готовность носить второй CGMD во время обязательных визитов исследования с CGMD Возраст, характер заболевания и критерии, связанные с трансплантацией

• 4. Возраст: 18-35 лет

• 5. Сахарный диабет 1 типа 3 стадии, диагностированный по стандартным критериям ADA, с остаточной функцией бета-клеток, включенный в период от 12 до 24 месяцев с даты диагностики СД1.

  • Дата диагностики определяется как дата подтверждения диабета по стандартным критериям ADA.

  • Историческое или текущее наличие по крайней мере одного аутоантитела, ассоциированного с диабетом 1 типа, кроме аутоантител к инсулину, таких как:

    - Специфические аутоантитела к GAD (GADA); и/или

    - Специфическое аутоантитело к антигену островков 2 (IA-2A); и/или

    - Специфическое аутоантитело к цинковому транспортеру 8 (ZNT8A)

  • Должен иметь стимулированные уровни C-пептида ≥ 0,2 нмоль/л, измеренные во время 2-часового теста на толерантность к смешанной пище (MMTT), проведенного до включения.

    i. MMTT будут согласованы с командой по диабету и будут собираться между 7-10 утра в дни сбора. Результаты могут быть доступны через 5-10 рабочих дней.

  • Готовность соблюдать интенсивное управление диабетом.
• 6. Отрицательный тест на самоантиген Covid-19 в течение 3 дней после включения.

• 7. Вакцинация: Участники должны быть полностью вакцинированы в соответствии с возрастом.

  • Субъекты должны иметь иммунизацию, рекомендованную CDC для возраста
  • Участники должны находиться как минимум 90 дней после последней живой иммунизации.
• 8. Должен быть готов не использовать какие-либо неинсулиновые сахароснижающие средства, такие как агонисты GLP-1 (включая показание для снижения веса), симлин, ингибиторы DPP-4, ингибиторы SGLT-2, бигуаниды, сульфонилмочевины). Участники обязаны прекратить прием этих препаратов за 30 дней до скрининга.
• 9. Признан способным правильно использовать CGMD исследования после обучающей сессии с сертифицированным педагогом по диабету (CDE).

Клинико-лабораторные критерии и критерии функции органов (должны быть выполнены в течение 10 дней до лейкафереза, если не указано иное)

• 10. Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) ≥ 1 000/мм³
• 11. Лейкоциты ≥ 2500/мл
• 12. Тромбоциты ≥ 100 000/мм³
• 13. Гемоглобин ≥ 10 г/дл
• 14. Лимфоциты ≥ 800/мм³
• 15. Общий билирубин ≤ 2,0 X ВГН
• 16. АСТ ≤ 2,0 x ВГН
• 17. АЛТ ≤ 2,0 x ВГН
• 18. Клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин по 24-часовому анализу мочи или формуле Кокрофта-Голта

• 19. Женщины детородного потенциала (WOCBP): отрицательный анализ мочи или сыворотки на беременность

  a. ПРИМЕЧАНИЕ: Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется анализ сыворотки на беременность.

• 20. Серонегативность на антиген ВИЧ, HCV* и активный HBV (отрицательный поверхностный антиген)**

  a. *Если антитела к HCV положительны, необходимо выполнить количественное определение РНК гепатита C, и оно должно быть отрицательным.

  b. *Позитивность HBV sAg является исключающим критерием.

  c. *Позитивность HBV cAb может быть включена при условии, что ДНК HBV не обнаруживается.

  d. *Позитивность антител к ВИЧ является исключающим критерием

• 21. Субъекты должны иметь отрицательный тест QuantiFERON-TB Gold (QFTG). Пациенты с положительным тестом QFTG нуждаются в разрешении от инфекциониста до включения.

• 22. Отрицательный результат на ЦМВ, ВЭБ по ПЦР-анализу

  a. Субъекты должны быть протестированы и признаны отрицательными по ПЦР на ЦМВ и ВЭБ в течение 30 дней, предшествующих включению, и не должны иметь признаков или симптомов заболевания, совместимого с ЦМВ или ВЭБ, продолжительностью более 7 дней в течение 30 дней после включения.

• 23. Соответствует другим институциональным и федеральным требованиям к титрам инфекционных заболеваний.

Репродуктивная функция

• 24. Согласие женщин детородного потенциала (WOCBP), которые в настоящее время не беременны, избегать беременности и грудного вскармливания, а также проходить тестирование на беременность на исходном уровне и перед каждым введением клеточного продукта, и в дальнейшем наблюдении в течение исследования.

  i. Беременные женщины исключаются из этого исследования Контрацепция

• 25. Согласие женщин детородного потенциала (WOCBP) и мужчин детородного потенциала* использовать эффективный** метод контрацепции** от скрининга до 1 года наблюдения после последней дозы исследуемого лечения.

  • Детородный потенциал определяется как не подвергшийся хирургической стерилизации (мужчины и женщины) или не свободный от менструаций > 1 года (только женщины)

    • Высокоэффективная контрацепция определяется как использование внутриматочной спирали (ВМС), комбинации двух методов, зависящих от пользователя, из которых только один может быть барьерным методом, или истинное воздержание от гетеросексуальных половых контактов, когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта. Периодическое воздержание, заявление о воздержании на время исследования, прерванный половой акт и лактационная аменорея не являются приемлемыми методами контрацепции. Некоторые гормональные контрацептивы могут взаимодействовать с исследуемым препаратом или влиять на результаты исследования. Как правило, рекомендуется стабильное использование гормональных контрацептивов не менее 6 месяцев, или по усмотрению главного исследователя.
  • Любая лабораторная аномалия, считающаяся преходящей, может быть повторена по усмотрению главного исследователя на площадке. Если повторное значение не препятствует участию, и потенциальный участник в остальном соответствует критериям исследования, то может продолжить включение по усмотрению исследователя.

КРИТЕРИИ ИСКЛЮЧЕНИЯ:

Предыдущие и сопутствующие лекарства/терапии

• 1. Предыдущее лечение итолизумабом или другими терапиями, направленными на CD6.
• 2. Предыдущее или текущее участие в исследовательском исследовании, в котором потенциальный участник получал иммуномодулирующий агент или лечение диабета, если только участник не находился в группе плацебо.
• 3. Другие исследуемые агенты, биологические препараты (включая клеточные иммунотерапии)
• 4. Противовоспалительная терапия (Исключение: Безрецептурные (OTC) противовоспалительные средства (например, ибупрофен, Тайленол) обычно разрешены)
• 5. Системные кортикостероиды в течение 14 дней до лейкафереза
• 6. Системная иммуносупрессивная терапия (например, циклоспорин-А, циклофосфамид)
• 7. Вакцина(ы) в течение 8 недель до лейкафереза
• 8. Предыдущая трансплантация органов
• 9. Последняя доза стимуляторов бета-клеток (например, сульфонилмочевины), агонистов глюкагоноподобного пептида-1, ингибиторов дипептидилпептидазы-IV, сенсибилизаторов инсулина (например, метформина, тиазолидиндионов), верапамила должна быть как минимум за 30 дней до включения.

Другие заболевания или состояния

• 10. Нестабильное сердечное заболевание, определяемое одним из следующих:
• 11. Неконтролируемая аритмия и/или ишемическая болезнь сердца
• 12. Сердечные события, такие как инфаркт миокарда (ИМ) в течение последних 6 месяцев
• 13. Сердечная недостаточность III-IV класса по NYHA (Нью-Йоркской кардиологической ассоциации)
• 14. Неконтролируемая фибрилляция предсердий или гипертония
• 15. История аллергических реакций, связанных с соединениями схожего химического или биологического состава с исследуемым агентом
• 16. История инсульта или внутричерепного кровоизлияния в течение 6 месяцев до скрининга

• 17. Другие аутоиммунные/воспалительные расстройства, кроме:

  1. Стабильного или леченного гипотиреоза,
  2. Болезни Грейвса
  3. Целиакии
  4. Псориаза
• 18. Активная инфекция, требующая госпитализации или внутривенных антибиотиков и/или противовирусных средств
• 19. Любая история ВИЧ.
• 20. Известный положительный результат теста на хроническую инфекцию HBV (определяется позитивностью HBsAg).
• 21. Противовирусная профилактика может проводиться в соответствии с институциональными рекомендациями

• 22. История предшествующего злокачественного новообразования в течение 5 лет до включения, за исключением следующего:

  1. Злокачественное новообразование, леченное с целью излечения, и отсутствие известного активного заболевания в течение ≥ 2 лет до начала терапии в текущем исследовании;
  2. Базальный рак кожи без активных поражений или признаков заболевания;
  3. Адекватно леченные карциномы in situ (например, шейки матки, пищевода и т.д.) без признаков заболевания;
  4. Бессимптомный рак предстательной железы, управляемый стратегией «наблюдай и жди»
• 23. Клинически значимое неконтролируемое заболевание
• 24. Только женщины: беременные или кормящие грудью
• 25. Любое другое состояние (включая психосоциальное состояние, медицинские проблемы или лабораторные аномалии), которое, по мнению исследователя, противопоказало бы/мешало бы участию пациента в клиническом исследовании или вызывало повышенный риск для предшествующего заболевания из-за проблем безопасности с процедурами/лечением клинического исследования.

• 26. Любое другое состояние (такое как реакция гиперчувствительности к исследуемым препаратам/компонентам), которое исказило бы результаты исследования

  • Любая лабораторная аномалия, считающаяся преходящей, может быть повторена по усмотрению главного исследователя на площадке. Если повторное значение не препятствует участию, и потенциальный участник в остальном соответствует критериям исследования, то может продолжить включение по усмотрению исследователя.

Несоблюдение

__27. Потенциальные участники, которые, по мнению исследователя, могут быть не в состоянии соблюдать все процедуры исследования (включая проблемы соблюдения, связанные с осуществимостью/логистикой).