Autologe CD6-CAR Treg-celler for pasienter med type 1-diabetes stadium 3

INKLUSJONSKRITERIER:

Informert samtykke og vilje til å delta

• 1. Dokumentert informert samtykke fra deltakeren

  1. Merknad: For forskningsdeltakere som ikke snakker engelsk, kan et kortskjema for samtykke brukes med en COH-sertifisert tolk/oversetter for å fortsette med screening og leukafarese, mens forespørsel om oversatt fullt samtykke behandles. Forskningsdeltakeren kan imidlertid fortsette med lymfodepleting (hvis aktuelt) og CAR T-celleinfusjon først etter at det oversatte fulle samtykkeskjemaet er signert.
• 2. Vilje til å fortsette med oppfølgingsvurderinger i opptil 15 år etter autoCD6-CAR Treg-behandling

• 3. Vilje til å bære en studieenhet for kontinuerlig glukosemonitorering (CGMD) i 2 uker før obligatoriske studieveisninger i minst 1 år med oppfølging etter siste CAR Treg-infusjon.

  i. For deltakere som har en personlig CGMD: Vilje til å bære en ekstra CGMD under obligatoriske studieveisninger for CGMD Alder, sykdommens art og transplantasjonsrelaterte kriterier

• 4. Alder: 18–35 år

• 5. Stadium 3 type 1-diabetes diagnostisert etter standard ADA-kriterier, med resterende betacellefunksjon, inkludert mellom 12 og 24 måneder fra datoen for T1D-diagnose.

  • Diagnosedato defineres som datoen da diabetes ble bekreftet etter standard ADA-kriterier.

  • Historisk eller nåværende tilstedeværelse av minst én type 1-diabetes-assosiert autoantistoff annet enn insulinautoantistoffer, som:

    - GAD-spesifikke autoantistoffer (GADA); og/eller

    - Øyantigen 2-spesifikt autoantistoff (IA-2A); og/eller

    - Sinktransporter 8-spesifikt autoantistoff (ZNT8A)

  • Må ha stimulerte C-peptidnivåer ≥ 0,2 nmol/L målt under en 2-timers blandet måltidtoleransetest (MMTT) utført før inkludering.

    i. MMTT-ene vil bli koordinert med diabetesgruppen og vil bli samlet inn mellom kl. 7–10 på innsamlingsdagene. Resultatene kan ta 5–10 virkedager å bli tilgjengelige.

  • Vilje til å følge intensiv diabetesbehandling.
• 6. Negativ Covid-19 selvantigentest innen 3 dager før inkludering.

• 7. Vaksinasjoner: Deltakere må være fullvaksinerte for aldersgruppen.

  • Deltakere bør ha immuniseringer som anbefalt for alder av CDC
  • Deltakere må være minst 90 dager fra siste levende immunisering.
• 8. Må være villig til å ikke bruke ikke-insulinbaserte glukosereduserende midler som GLP-1-agonister (inkludert for vekttapindikasjon), symlin, DPP-4-hemmere, SGLT-2-hemmere, biguanider, sulfonylurea. Deltakere må slutte med disse legemidlene 30 dager før screening.
• 9. Vurdert som i stand til å bruke studie-CGMD-en korrekt etter opplæringssesjon med sertifisert diabetespedagog (CDE).

Kliniske laboratorie- og organfunksjonskriterier (Skal utføres innen 10 dager før leukafarese med mindre annet er angitt)

• 10. Absolutt neutrofilantall (ANC) ≥ 1 000/mm³
• 11. Leukocytter ≥ 2 500/mL
• 12. Trombocytter ≥ 100 000/mm³
• 13. Hemoglobin ≥ 10 g/dL
• 14. Lymfocytter ≥ 800/mm³
• 15. Totalt bilirubin ≤ 2,0 × ØV
• 16. AST ≤ 2,0 × ØV
• 17. ALT ≤ 2,0 × ØV
• 18. Kreatininclearance ≥ 60 mL/min per 24-timers urinprøve eller Cockcroft-Gault-formelen

• 19. Kvinner i fruktbar alder (WOCBP): negativ urin- eller serumgraviditetstest

  a. MERKNAD: Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig.

• 20. Seronegativ for HIV Ag, HCV* og aktiv HBV (overflateantigennegativ)**

  a. *Hvis HCV Ab er positiv, må hepatitt C RNA-kvantifisering utføres og være negativ.

  b. *HBV sAg-positivitet er ekskluderende. c. *HBV cAb-positivitet kan inkluderes forutsatt at HBV DNA er udetekterbar. d. *HIV Ab-positivitet er ekskluderende

• 21. Deltakere må ha negativ QuantiFERON-TB Gold (QFTG)-test. Pasienter med positiv QFTG-test trenger godkjenning fra infeksjonsmedisinsk avdeling før inkludering.

• 22. Negativ for CMV, EBV ved PCR-basert analyse

  a. Deltakere må testes og være CMV- og EBV-PCR-negative i løpet av de 30 dagene før inkludering og må ikke ha hatt tegn eller symptomer på CMV- eller EBV-kompatibel sykdom som varte lengre enn 7 dager innen 30 dager fra inkludering.

• 23. Oppfyller andre institusjonelle og føderale krav for infeksjonssykdomstitrekrav.

Reproduksjon

• 24. Avtale fra kvinner i fruktbar alder (WOCBP), som ikke er gravide for øyeblikket, om å unngå graviditet og amming, og om å gjennomgå graviditetstesting ved utgangspunktet og før hver celleproduktadministrasjon, og ved videre oppfølging i studiens varighet.

  i. Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien Prevension

• 25. Avtale fra kvinner i fruktbar alder (WOCBP) og menn i fruktbar alder* om å bruke en effektiv** prevensionsmetode** fra screening gjennom 1 års oppfølging fra siste dose av studibehandling.

  • Fruktbar alder definert som ikke kirurgisk sterilisert (menn og kvinner) eller ikke vært fri fra menstruasjon i > 1 år (kun kvinner)

    • Høyeffektiv prevension defineres som bruk av spiralt (IUD), kombinasjon av to metoder som er brukeravhengige hvorav kun én kan være en barriere-metode, eller ekte avholdenhet fra heteroseksuell samleie når dette er i tråd med deltakerens foretrukne og vanlige livsstil. Periodisk avholdenhet, erklæring om avholdenhet for studiens varighet, uttrekking og laktasjonsamenoré er ikke akseptable prevensionsmetoder. Noen hormonelle prevensionsmidler kan påvirke undersøkelseslegemiddelet eller studieresultatene. Generelt anbefales stabil bruk av hormonell prevension i minst 6 måneder, eller som ellers ansett passende av hovedforskeren.
  • Eventuelle laboratorieavvik som antas å være midlertidige, kan gjentas etter hovedforskerens skjønn. Hvis gjentatt verdi ikke utelukker deltakelse, og potensiell deltaker ellers kvalifiserer for studien, kan man fortsette med inkludering etter forskerens skjønn.

EKSKLUSJONSKRITERIER:

Tidligere og samtidige medisiner/behandlinger

• 1. Tidligere behandling med Itolizumab eller andre CD6-retterte terapier.
• 2. Tidligere eller nåværende deltakelse i forskningsstudie der en potensiell deltaker mottok et immunmodulerende middel eller diabetesbehandling, med mindre deltakeren var i placebogruppen.
• 3. Andre undersøkelsesmidler, biologiske midler (inkludert cellulære immunterapier)
• 4. Antiinflammatorisk behandling (Unntak: Reseptfrie (OTC) antiinflammatoriske midler (f.eks. ibuprofen, paracetamol) er generelt tillatt)
• 5. Systemiske kortikosteroider innen 14 dager før leukafarese
• 6. Systemisk immunsuppressiv behandling (f.eks. cyklosporin A, cyklofosfamid)
• 7. Vaksine(r) innen 8 uker før leukafarese
• 8. Tidligere organtransplantasjon
• 9. Siste dose av betacellestimulanter (f.eks. sulfonylurea), glukagon-lignende peptid-1-agonister, dipeptidyl peptidase-IV-hemmere, insulinsensitiviserende midler (f.eks. metformin, tiazolidindioner), verapamil, må være minst 30 dager før inkludering.

Andre sykdommer eller tilstander

• 10. Ustabil hjertesykdom definert av ett av følgende:
• 11. Ukontrollert arytmi og/eller koronarsykdom
• 12. Hjertehendelser som hjerteinfarkt (MI) innen de siste 6 månedene
• 13. NYHA (New York Heart Association) hjertesvikt klasse III–IV
• 14. Ukontrollert atrieflimmer eller hypertensjon
• 15. Historie med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som studiemiddelet
• 16. Historie med slag eller intrakranielt blødning innen 6 måneder før screening

• 17. Andre autoimmun/inflammatoriske lidelser unntatt:

  1. Stabil eller behandlet hypotyreose,
  2. Graves sykdom
  3. Cøliaki
  4. Psoriasis
• 18. Aktiv infeksjon som krever innleggelse eller intravenøse antibiotika og/eller antivirale midler
• 19. Noen historie med HIV.
• 20. Kjent positiv testresultat for kronisk HBV-infeksjon (definert av HBsAg-positivitet).
• 21. Antiviral profylakse kan gis i henhold til institusjonelle retningslinjer

• 22. Historie med tidligere malignitet innen 5 år før inkludering med unntak av følgende:

  1. Malignitet behandlet med kurativ intensjon og ingen kjent aktiv sykdom tilstede ≥ 2 år før start av behandling i nåværende studie;
  2. Basalcellekreft i huden uten aktive lesjoner eller tegn på sykdom;
  3. Tilstrekkelig behandlet in situ-carcinom (f.eks. livmorhals, spiserør, etc.) uten tegn på sykdom;
  4. Asymptomatisk prostatakreft håndtert med «vent og se»-strategi
• 23. Klinisk signifikant ukontrollert sykdom
• 24. Kun kvinner: gravid eller ammende
• 25. Enhver annen tilstand (inkludert psykososial tilstand, medisinske problemer eller laboratorieavvik) som etter forskerens skjønn ville kontraindicere/forstyrre pasientens deltakelse i den kliniske studien eller forårsake økt risiko for eksisterende sykdom, på grunn av sikkerhetsbekymringer med kliniske studieprosedyrer/behandling.

• 26. Enhver annen tilstand (som hypersensitivitetsreaksjon til studiemedisiner/komponenter) som ville forvirre studieresultatene

  • Eventuelle laboratorieavvik som antas å være midlertidige, kan gjentas etter hovedforskerens skjønn. Hvis gjentatt verdi ikke utelukker deltakelse, og potensiell deltaker ellers kvalifiserer for studien, kan man fortsette med inkludering etter forskerens skjønn.

Manglende overholdelse

__27. Potensielle deltakere som etter forskerens mening kanskje ikke kan følge alle studieprosedyrer (inkludert overholdelsesproblemer relatert til gjennomførbarhet/logistikk).