Autologní CD6-CAR Treg buňky pro pacienty s diabetem 1. typu ve 3. stadiu

KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:

Informovaný souhlas a ochota účastnit se

• 1. Zdokumentovaný informovaný souhlas účastníka

  1. Poznámka: Pro výzkumné účastníky, kteří nemluví anglicky, lze použít krátký formulář souhlasu s certifikovaným překladatelem/tlumočníkem COH, aby bylo možné pokračovat ve screeningu a leukaféresi, zatímco se zpracovává žádost o přeložený úplný souhlas. Výzkumný účastník však může pokračovat s lymfodepleční léčbou (pokud je aplikovatelná) a infuzí CAR T buněk až po podepsání přeloženého úplného formuláře souhlasu.
• 2. Ochota pokračovat v následných hodnoceních až 15 let po léčbě autoCD6-CAR Treg

• 3. Ochota nosit studijní zařízení pro kontinuální monitorování glukózy (CGMD) po dobu 2 týdnů před povinnými studijními návštěvami po dobu alespoň 1 roku sledování po poslední infuzi CAR Treg.

  i. Pro účastníky, kteří mají osobní CGMD: Ochota nosit druhé CGMD během povinných studijních návštěv CGMD Věk, povaha onemocnění a kritéria související s transplantací

• 4. Věk: 18–35 let

• 5. Stupeň 3 T1D diagnostikovaný standardními kritérii ADA, se zbytkovou funkcí beta buněk, zařazený mezi 12 a 24 měsíci od data diagnózy T1D.

  • Datum diagnózy je definováno jako datum, kdy byla diabetes potvrzena standardními kritérii ADA.

  • Historická nebo současná přítomnost alespoň jednoho autoimunitního protilátky spojeného s diabetem 1. typu jiného než inzulinové autoimunitní protilátky, jako jsou:

    - Specifické autoimunitní protilátky GAD (GADA); a/nebo

    - Specifická autoimunitní protilátka proti ostrůvkovému antigenu 2 (IA-2A); a/nebo

    - Specifická autoimunitní protilátka proti zinkovému transportéru 8 (ZNT8A)

  • Musí mít stimulované hladiny C-peptidu ≥ 0,2 nmol/l měřené během 2hodinového testu tolerance smíšeného jídla (MMTT) provedeného před zařazením.

    i. MMTT budou koordinovány s diabetologickým týmem a budou odebrány mezi 7. a 10. hodinou ráno v dnech odběru. Výsledky mohou být k dispozici za 5–10 pracovních dnů.

  • Ochota dodržovat intenzivní léčbu diabetu.
• 6. Negativní samotest na Covid-19 do 3 dnů od zařazení.

• 7. Očkování: Účastníci musí být plně očkováni podle věku.

  • Subjekty by měly mít očkování doporučené podle věku CDC
  • Účastníci musí být alespoň 90 dní od posledního živého očkování.
• 8. Musí být ochotni nepoužívat žádné neinzulinové léky snižující glukózu, jako jsou agonisté GLP-1 (včetně indikace na hubnutí), symlin, inhibitory DPP-4, inhibitory SGLT-2, biguanidy, sulfonylmočoviny). Účastníci musí přestat užívat tyto léky 30 dní před screeningem.
• 9. Považováni za schopné správně používat studijní CGMD po školení s certifikovaným edukátorem diabetu (CDE).

Klinická laboratorní a funkční kritéria orgánů (provést do 10 dnů před leukaféresí, pokud není uvedeno jinak)

• 10. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 000/mm³
• 11. Leukocyty ≥ 2 500/ml
• 12. Trombocyty ≥ 100 000/mm³
• 13. Hemoglobin ≥ 10 g/dl
• 14. Lymfocyty ≥ 800/mm³
• 15. Celkový bilirubin ≤ 2,0 × ULN
• 16. AST ≤ 2,0 × ULN
• 17. ALT ≤ 2,0 × ULN
• 18. Clearance kreatininu ≥ 60 ml/min podle 24hodinového testu moči nebo vzorce Cockcroft-Gault

• 19. Ženy v reprodukčním věku (WOCBP): negativní test moči nebo séra na těhotenství

  a. POZNÁMKA: Pokud je test moči pozitivní nebo nelze potvrdit jako negativní, bude vyžadován test séra na těhotenství.

• 20. Seronegativní na HIV Ag, HCV* a aktivní HBV (negativní povrchový antigen)**

  a. *Pokud je HCV Ab pozitivní, musí být provedena kvantifikace RNA hepatitidy C a musí být negativní.

  b. *Pozitivita HBV sAg je vylučující.

  c. *Pozitivita HBV cAb může být zařazena za předpokladu, že HBV DNA je nedetekovatelná.

  d. *Pozitivita HIV Ab je vylučující

• 21. Subjekty musí mít negativní test QuantiFERON-TB Gold (QFTG). Pacienti s pozitivním testem QFTG potřebují před zařazením souhlas od ID.

• 22. Negativní na CMV, EBV pomocí PCR testu

  a. Subjekty musí být testovány a musí být zjištěny jako PCR negativní na CMV a EBV do 30 dnů před zařazením a nesmí mít příznaky nebo symptomy onemocnění kompatibilního s CMV nebo EBV trvající déle než 7 dní do 30 dnů od zařazení.

• 23. Splňuje další institucionální a federální požadavky na požadavky titru infekčních onemocnění.

Reprodukce

• 24. Souhlas žen v reprodukčním věku (WOCBP), které aktuálně nejsou těhotné, vyhnout se těhotenství a kojení a podstoupit testování na těhotenství na začátku a před každým podáním buněčného produktu a během dalšího sledování po dobu trvání studie.

  i. Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny Antikoncepce

• 25. Souhlas žen v reprodukčním věku (WOCBP) a mužů v reprodukčním věku* používat účinnou** metodu antikoncepce** od screeningu po 1 rok sledování od poslední dávky studijní léčby.

  • Reprodukční věk definován jako nebýt chirurgicky sterilizován (muži a ženy) nebo nemít menstruaci > 1 rok (pouze ženy)

    • Vysoce účinná antikoncepce je definována jako použití nitroděložního tělíska (IUD), kombinace dvou metod, které jsou závislé na uživateli, z nichž pouze jedna může být bariérovou metodou, nebo skutečná abstinence od heterosexuálního styku, pokud to odpovídá preferovanému a obvyklému životnímu stylu subjektu. Periodická abstinence, prohlášení o abstinenci po dobu trvání studie, přerušovaný styk a laktace nejsou přijatelné metody antikoncepce. Některé hormonální antikoncepce mohou interagovat se zkoumaným lékem nebo ovlivnit výsledky studie. Obecně se doporučuje stabilní užívání hormonální antikoncepce alespoň 6 měsíců, nebo jak jinak považuje hlavní vyšetřovatel za vhodné.
  • Jakákoli laboratorní abnormalita považovaná za přechodnou může být opakována podle uvážení místního hlavního vyšetřovatele. Pokud opakovaná hodnota nebrání účasti a potenciální účastník by jinak splňoval kritéria studie, může pokračovat se zařazením podle uvážení vyšetřovatele.

KRITÉRIA PRO VYLOUČENÍ:

Předchozí a současné léky/terapie

• 1. Předchozí léčba Itolizumabem nebo jinými terapiemi zaměřenými na CD6.
• 2. Předchozí nebo současná účast ve výzkumné studii, ve které potenciální účastník obdržel imunomodulační látku nebo péči o diabetes, pokud účastník nebyl v placebové skupině.
• 3. Další zkoumané látky, biologika (včetně buněčných imunoterapií)
• 4. Protizánětlivá terapie (Výjimka: Volně prodejné (OTC) protizánětlivé látky (např. ibuprofen, Tylenol) jsou obecně povoleny)
• 5. Systémové kortikosteroidy do 14 dnů před leukaféresí
• 6. Systémová imunosupresivní terapie (např. cyklosporin-A, cyklofosfamid)
• 7. Očkování do 8 týdnů od leukaférese
• 8. Předchozí transplantace orgánu
• 9. Poslední dávka stimulantů beta buněk (např. sulfonylmočoviny), agonistů glukagonu podobného peptidu-1, inhibitorů dipeptidyl peptidázy-IV, senzibilizátorů inzulinu (např. metformin, thiazolidindiony), verapamilu musí být alespoň 30 dní před zařazením.

Další onemocnění nebo stavy

• 10. Nestabilní srdeční onemocnění definované jedním z následujících:
• 11. Nekontrolovaná arytmie a/nebo ischemická choroba srdeční
• 12. Srdeční příhody jako infarkt myokardu (IM) v posledních 6 měsících
• 13. Srdeční selhání NYHA (New York Heart Association) třídy III–IV
• 14. Nekontrolovaná fibrilace síní nebo hypertenze
• 15. Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobné chemické nebo biologické kompozice jako studijní látka
• 16. Historie mrtvice nebo intrakraniálního krvácení do 6 měsíců před screeningem

• 17. Jiná autoimunitní/zánětlivá onemocnění kromě:

  1. Stabilní nebo léčená hypotyreóza,
  2. Gravesova choroba
  3. Celiakie
  4. Psoriáza
• 18. Aktivní infekce vyžadující hospitalizaci nebo intravenózní antibiotika a/nebo antivirotika
• 19. Jakákoli historie HIV.
• 20. Známý pozitivní výsledek testu na chronickou infekci HBV (definováno pozitivitou HBsAg).
• 21. Antivirová profylaxe může být podávána podle institucionálních pokynů

• 22. Historie předchozí malignity do 5 let od zařazení s výjimkou následujícího:

  1. Malignita léčená s léčebným záměrem a bez známého aktivního onemocnění přítomného ≥ 2 roky před zahájením terapie v současné studii;
  2. Bazální kožní rakovina bez aktivních lézí důkazů onemocnění;
  3. Adekvátně léčené in situ karcinomy (např. děložního čípku, jícnu atd.) bez důkazů onemocnění;
  4. Asymptomatická rakovina prostaty řízená strategií „sledování a čekání“
• 23. Klinicky významné nekontrolované onemocnění
• 24. Pouze ženy: těhotné nebo kojící
• 25. Jakýkoli jiný stav (včetně psychosociálního stavu, lékařských problémů nebo laboratorních abnormalit), který by podle úsudku vyšetřovatele kontraindikoval/narušil účast pacienta v klinické studii nebo způsobil zvýšené riziko předchozího onemocnění z důvodu bezpečnostních obav s postupy/léčbou klinické studie.

• 26. Jakýkoli jiný stav (jako je hypersenzitivní reakce na studijní léky/složky), který by zkreslil výsledky studie

  • Jakákoli laboratorní abnormalita považovaná za přechodnou může být opakována podle uvážení místního hlavního vyšetřovatele. Pokud opakovaná hodnota nebrání účasti a potenciální účastník by jinak splňoval kritéria studie, může pokračovat se zařazením podle uvážení vyšetřovatele.

Nedodržování

__27. Potenciální účastníci, kteří podle názoru vyšetřovatele nemusí být schopni dodržet všechny studijní postupy (včetně problémů s dodržováním souvisejících s proveditelností/logistikou).