Cellules Treg CD6-CAR autologues pour les patients atteints de diabète de type 1 au stade 3

CRITÈRES D'INCLUSION :

Consentement éclairé et volonté de participer

• 1. Consentement éclairé documenté du participant

  1. Note : Pour les participants à la recherche qui ne parlent pas anglais, un formulaire de consentement abrégé peut être utilisé avec un interprète/traducteur certifié COH pour procéder au dépistage et à la leucaphérèse, pendant que la demande d'un consentement complet traduit est traitée. Cependant, le participant à la recherche ne peut procéder à la lymphodéplétion (le cas échéant) et à la perfusion de cellules CAR T qu'après la signature du formulaire de consentement complet traduit.
• 2. Volonté de poursuivre les évaluations de suivi jusqu'à 15 ans après le traitement par autoCD6-CAR Treg

• 3. Volonté de porter un dispositif de surveillance continue du glucose (CGMD) de l'étude pendant 2 semaines avant les visites d'étude obligatoires pendant au moins 1 an de suivi après la dernière perfusion de CAR Treg.

  i. Pour les participants qui ont un CGMD personnel : Volonté de porter un deuxième CGMD pendant les visites CGMD obligatoires de l'étude Âge, nature de la maladie et critères liés à la transplantation

• 4. Âge : 18-35 ans

• 5. DT1 de stade 3 diagnostiqué selon les critères standard de l'ADA, avec une fonction résiduelle des cellules bêta, inscrit entre 12 et 24 mois à compter de la date du diagnostic de DT1.

  • La date du diagnostic est définie comme la date à laquelle le diabète a été confirmé selon les critères standard de l'ADA.

  • Présence historique ou actuelle d'au moins un auto-anticorps associé au diabète de type 1 autre que les auto-anticorps anti-insuline, tels que :

    - Auto-anticorps spécifiques du GAD (GADA) ; et/ou

    - Auto-anticorps spécifiques de l'antigène des îlots 2 (IA-2A) ; et/ou

    - Auto-anticorps spécifiques du transporteur de zinc 8 (ZNT8A)

  • Doit avoir des niveaux de C-peptide stimulé ≥ 0,2 nmol/L mesurés lors d'un test de tolérance au repas mixte (MMTT) de 2 heures effectué avant l'inscription.

    i. Les MMTT seront coordonnés avec l'équipe diabétologie et seront collectés entre 7h et 10h les jours de collecte. Les résultats peuvent prendre 5 à 10 jours ouvrables pour être disponibles.

  • Volonté de se conformer à une gestion intensive du diabète.
• 6. Test d'auto-antigène Covid-19 négatif dans les 3 jours précédant l'inscription.

• 7. Vaccinations : Les participants doivent être complètement vaccinés pour leur âge.

  • Les sujets doivent avoir les immunisations recommandées pour leur âge par le CDC
  • Les participants doivent être à au moins 90 jours de leur dernière immunisation vivante.
• 8. Doit être disposé à ne pas utiliser d'agents hypoglycémiants non insuliniques tels que les agonistes du GLP-1 (y compris pour l'indication de perte de poids), la symline, les inhibiteurs de la DPP-4, les inhibiteurs du SGLT-2, les biguanides, les sulfonylurées). Les participants doivent arrêter ces médicaments 30 jours avant le dépistage.
• 9. Jugé capable d'utiliser correctement le CGMD de l'étude après une session de formation avec un éducateur en diabète certifié (CDE).

Critères de laboratoire clinique et de fonction organique (à effectuer dans les 10 jours précédant la leucaphérèse sauf indication contraire)

• 10. Numération des neutrophiles absolue (ANC) ≥ 1 000/mm³
• 11. Leucocytes ≥ 2 500/mL
• 12. Plaquettes ≥ 100 000/mm³
• 13. Hémoglobine ≥ 10 g/dL
• 14. Lymphocytes ≥ 800/mm³
• 15. Bilirubine totale ≤ 2,0 x LSN
• 16. AST ≤ 2,0 x LSN
• 17. ALT ≤ 2,0 x LSN
• 18. Clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min par test urinaire de 24 heures ou formule de Cockcroft-Gault

• 19. Femmes en âge de procréer (WOCBP) : test de grossesse urinaire ou sérique négatif

  a. NOTE : Si le test urinaire est positif ou ne peut être confirmé négatif, un test de grossesse sérique sera requis.

• 20. Séro-négatif pour l'Ag VIH, le VHC* et le VHB actif (Antigène de surface négatif)**

  a. *Si l'Ac anti-VHC est positif, une quantification de l'ARN du VHC doit être effectuée et être négative.

  b. *La positivité de l'Ag HBs est excluante.

  c. *La positivité de l'Ac anti-HBc peut être incluse à condition que l'ADN du VHB soit indétectable.

  d. *La positivité de l'Ac anti-VIH est excluante.

• 21. Les sujets doivent avoir un test QuantiFERON-TB Gold (QFTG) négatif. Les patients avec un test QFTG positif ont besoin d'une autorisation de l'infectiologie avant l'inscription.

• 22. Négatif pour le CMV, l'EBV par test basé sur la PCR

  a. Les sujets doivent être testés et se révéler négatifs pour la PCR du CMV et de l'EBV dans les 30 jours précédant l'inscription et ne doivent pas avoir eu de signes ou symptômes d'une maladie compatible avec le CMV ou l'EBV durant plus de 7 jours dans les 30 jours précédant l'inscription.

• 23. Respecte les autres exigences institutionnelles et fédérales en matière de titres de maladies infectieuses.

Reproduction

• 24. Accord des femmes en âge de procréer (WOCBP), qui ne sont pas actuellement enceintes, d'éviter la grossesse et l'allaitement, et de subir des tests de grossesse au départ et avant chaque administration du produit cellulaire, et lors du suivi ultérieur pendant la durée de l'étude.

  i. Les femmes enceintes sont exclues de cette étude Contraception

• 25. Accord des femmes en âge de procréer (WOCBP) et des hommes en âge de procréer* d'utiliser une méthode de contraception efficace** du dépistage jusqu'à 1 an de suivi après la dernière dose du traitement de l'étude.

  • Âge de procréer défini comme n'étant pas stérilisé chirurgicalement (hommes et femmes) ou n'ayant pas été sans menstruations pendant > 1 an (femmes uniquement)

    • La contraception hautement efficace est définie comme l'utilisation d'un dispositif intra-utérin (DIU), une combinaison de deux méthodes dépendantes de l'utilisateur dont une seule peut être une méthode barrière, ou une véritable abstinence de rapports hétérosexuels lorsque cela correspond au mode de vie préféré et habituel du sujet. L'abstinence périodique, la déclaration d'abstinence pour la durée de l'étude, le retrait et l'aménorrhée lactationnelle ne sont pas des méthodes de contraception acceptables. Certains contraceptifs hormonaux peuvent interagir avec le médicament à l'étude ou affecter les résultats de l'étude. Généralement, l'utilisation stable d'un ou plusieurs contraceptifs hormonaux pendant au moins 6 mois est recommandée, ou selon ce que le PI juge approprié.
  • Toute anomalie de laboratoire considérée comme transitoire peut être répétée à la discrétion du PI du site. Si la valeur répétée n'empêche pas la participation, et que le participant potentiel serait par ailleurs admissible à l'étude, alors il peut procéder à l'inscription selon la discrétion de l'investigateur.

CRITÈRES D'EXCLUSION :

Médicaments/thérapies antérieurs et concomitants

• 1. Traitement antérieur par Itolizumab ou autres thérapies dirigées contre le CD6.
• 2. Participation antérieure ou actuelle à une étude de recherche dans laquelle un participant potentiel a reçu un agent immunomodulateur ou des soins du diabète, sauf si le participant était dans le bras placebo.
• 3. Autres agents expérimentaux, produits biologiques (y compris les immunothérapies cellulaires)
• 4. Thérapie anti-inflammatoire (Exception : Les agents anti-inflammatoires en vente libre (OTC) (par exemple, ibuprofène, Tylenol) sont généralement autorisés)
• 5. Corticostéroïdes systémiques dans les 14 jours précédant la leucaphérèse
• 6. Thérapie immunosuppressive systémique (par exemple, cyclosporine-A, cyclophosphamide)
• 7. Vaccin(s) dans les 8 semaines précédant la leucaphérèse
• 8. Transplantation d'organe antérieure
• 9. La dernière dose de stimulateurs des cellules bêta (par exemple, sulfonylurées), d'agonistes du peptide-1 de type glucagon, d'inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase-IV, de sensibilisateurs à l'insuline (par exemple, metformine, thiazolidinediones), de vérapamil, doit être au moins 30 jours avant l'inscription.

Autres maladies ou conditions

• 10. Maladie cardiaque instable définie par l'un des éléments suivants :
• 11. Arythmie et/ou maladie coronarienne non contrôlée
• 12. Événements cardiaques tels qu'un infarctus du myocarde (IM) dans les 6 derniers mois
• 13. Insuffisance cardiaque NYHA (New York Heart Association) classe III-IV
• 14. Fibrillation auriculaire ou hypertension non contrôlée
• 15. Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à l'agent de l'étude
• 16. Antécédents d'accident vasculaire cérébral ou d'hémorragie intracrânienne dans les 6 mois précédant le dépistage

• 17. Autres troubles auto-immuns/inflammatoires sauf :

  1. Hypothyroïdie stable ou traitée,
  2. Maladie de Graves
  3. Maladie cœliaque
  4. Psoriasis
• 18. Infection active nécessitant une hospitalisation ou des antibiotiques intraveineux et/ou des antiviraux
• 19. Tout antécédent de VIH.
• 20. Test positif connu pour une infection chronique par le VHB (définie par la positivité de l'Ag HBs).
• 21. Une prophylaxie antivirale peut être administrée selon les directives institutionnelles

• 22. Antécédents de malignité antérieure dans les 5 ans précédant l'inscription, à l'exception des éléments suivants :

  1. Malignité traitée avec une intention curative et aucune maladie active connue présente pendant ≥ 2 ans avant le début de la thérapie dans la présente étude ;
  2. Cancer de la peau basocellulaire sans lésions actives ni signe de maladie ;
  3. Carcinomes in situ adéquatement traités (par exemple, cervical, œsophagien, etc.) sans signe de maladie ;
  4. Cancer de la prostate asymptomatique géré par une stratégie de « surveillance active »
• 23. Maladie non contrôlée cliniquement significative
• 24. Femmes uniquement : enceintes ou allaitantes
• 25. Toute autre condition (y compris une condition psychosociale, des problèmes médicaux ou des anomalies de laboratoire) qui, de l'avis de l'Investigateur, contre-indiquerait/interférerait avec la participation du patient à l'étude clinique ou causerait un risque accru pour une maladie préexistante, en raison de préoccupations de sécurité avec les procédures/traitement de l'étude clinique.

• 26. Toute autre condition (telle qu'une réaction d'hypersensibilité aux médicaments/composants de l'étude) qui fausserait les résultats de l'étude

  • Toute anomalie de laboratoire considérée comme transitoire peut être répétée à la discrétion du PI du site. Si la valeur répétée n'empêche pas la participation, et que le participant potentiel serait par ailleurs admissible à l'étude, alors il peut procéder à l'inscription selon la discrétion de l'investigateur.

Non-conformité

__27. Participants potentiels qui, de l'avis de l'investigateur, pourraient ne pas être en mesure de se conformer à toutes les procédures de l'étude (y compris les problèmes de conformité liés à la faisabilité/logistique).