Autologe CD6-CAR Treg-celler til patienter med type 1-diabetes i stadium 3

INDLUKNINGSKRITERIER:

Informeret samtykke og villighed til at deltage

• 1. Dokumenteret informeret samtykke fra deltageren

  1. Bemærk: For forskningsdeltagere, der ikke taler engelsk, kan et kortform-samtykke bruges sammen med en COH-certificeret tolk/oversætter for at fortsætte med screening og leukafærese, mens anmodningen om en oversat fuldt samtykke behandles.
     Dog kan forskningsdeltageren kun fortsætte med lymfodepletion (hvis relevant) og CAR T-celle-infusion efter at det oversatte fulde samtykke er underskrevet.
• 2. Villighed til at fortsætte med opfølgningsundersøgelser i op til 15 år efter autoCD6-CAR Treg-behandling

• 3. Villighed til at bære en undersøgelses kontinuerlig glukosemonitoringsenhed (CGMD) i 2 uger før påbudte undersøgelsesbesøg i mindst 1 års opfølgning efter sidste CAR Treg-infusion.

  i. For deltagere, der har en personlig CGMD: Villighed til at bære en anden CGMD under påbudte undersøgelses-CGMD-besøg. Alder, sygdommens art og transplantationsrelaterede kriterier

• 4. Alder: 18-35 år

• 5. Stadium 3 T1D diagnosticeret efter standard ADA-kriterier, med resterende betacellefunktion, indskrevet mellem 12 og 24 måneder fra T1D-diagnosedatoen.

  • Diagnosedato defineres som den dato, hvor diabetes blev bekræftet efter standard ADA-kriterier.

  • Historisk eller nuværende tilstedeværelse af mindst én type-1-diabetes-associeret autoantistof andet end insulin-autoantistoffer, såsom:

    - GAD-specifikke autoantistoffer (GADA); og/eller

    - Ø-anti-gen 2 specifikke autoantistoffer (IA-2A); og/eller

    - Zinktransporter 8 specifikke autoantistoffer (ZNT8A)

  • Skal have stimulerede C-peptidniveauer ≥ 0,2 nmol/L målt under en 2-timers blandet måltidstolerancetest (MMTT) udført før indskrivning.

    i. MMTT'er koordineres med diabetesteamet og indsamles mellem kl. 7-10 på indsamlingsdage.
    Resultater kan tage 5-10 hverdage at blive tilgængelige.

  • Villighed til at overholde intensiv diabetesbehandling.
• 6. Negativ Covid-19 selvantigentest inden for 3 dage før indskrivning.

• 7. Vaccinationer: Deltagere skal være fuldt vaccineret for alder.

  • Deltagere bør have vaccinationer som anbefalet for alder af CDC
  • Deltagere skal være mindst 90 dage fra sidste levende vaccination.
• 8. Skal være villig til ikke at bruge ikke-insulin-glukosesænkende midler som GLP-1-agonister (inklusive til vægttabsindikation), symlin, DPP-4-hæmmere, SGLT-2-hæmmere, biguanider, sulfonylurinstoffer).
  Deltagere skal ophøre med disse lægemidler 30 dage før screening.
• 9. Vurderet i stand til korrekt at bruge undersøgelses-CGMD efter træningssession med certificeret diabetesspecialist (CDE).

Kliniske laboratorie- og organfunktionskriterier (Udføres inden for 10 dage før leukafærese, medmindre andet er angivet)

• 10. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1.000/mm³
• 11. Leukocytter ≥ 2.500/mL
• 12. Trombocytter ≥ 100.000/mm³
• 13. Hæmoglobin ≥ 10 g/dL
• 14. Lymfocytter ≥ 800/mm³
• 15. Total bilirubin ≤ 2,0 x ØVN
• 16. AST ≤ 2,0 x ØVN
• 17. ALT ≤ 2,0 x ØVN
• 18. Kreatininclearance ≥ 60 mL/min pr. 24-timers urinprøve eller Cockcroft-Gault-formlen

• 19. Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP): negativ urin- eller serumgraviditetstest

  a. BEMÆRK: Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, kræves en serumgraviditetstest.

• 20. Seronegativ for HIV Ag, HCV* og aktiv HBV (overfladeantigen-negativ)**

  a. *Hvis HCV Ab er positiv, skal Hepatitis C RNA-kvantificering udføres og være negativ.

  b. *HBV sAg-positivitet er udelukkende.
  c. *HBV cAb-positivitet kan indskrives, forudsat HBV DNA er udetekterbar.
  d. *HIV Ab-positivitet er udelukkende

• 21. Deltagere skal have negativ QuantiFERON-TB Gold (QFTG)-test.
  Patienter med positiv QFTG-test skal have godkendelse fra infektionsmedicinsk afdeling før indskrivning.

• 22. Negativ for CMV, EBV ved PCR-baseret analyse

  a. Deltagere skal testes og være CMV- og EBV-PCR-negative inden for 30 dage før indskrivning og må ikke have haft tegn eller symptomer på CMV- eller EBV-kompatibel sygdom i længere end 7 dage inden for 30 dage før indskrivning.

• 23. Opfylder andre institutionelle og føderale krav for infektionssygdomstitrekrav.

Reproduktion

• 24. Aftale fra kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP), der ikke er gravide, om at undgå graviditet og amning, og om at gennemgå graviditetstest ved baseline og før hver celleproduktadministration og ved yderligere opfølgning i undersøgelsens varighed.

  i. Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse. Prævention

• 25. Aftale fra kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) og mænd i den fødedygtige alder* om at bruge en effektiv** præventionsmetode** fra screening gennem 1 års opfølgning fra sidste dosis af undersøgelsesbehandling.

  • Fødedygtig alder defineres som ikke kirurgisk steriliseret (mænd og kvinder) eller har været fri for menstruation i > 1 år (kun kvinder)

    • Højeffektiv prævention defineres som brug af spiral (IUD), kombination af to brugerafhængige metoder, hvoraf kun én kan være en barriere-metode, eller ægte afholdenhed fra heteroseksuel samleje, når dette er i overensstemmelse med deltagerens foretrukne og sædvanlige livsstil.
      Periodisk afholdenhed, erklæring om afholdenhed i undersøgelsens varighed, udtrækning og laktationsamenoré er ikke acceptable præventionsmetoder.
      Nogle hormonelle præventionsmidler kan interagere med undersøgelseslægemidlet eller påvirke undersøgelsesresultater.
      Generelt anbefales stabil brug af hormonel prævention i mindst 6 måneder, eller som ellers vurderet passende af PI.
  • Enhver laboratorieabnormalitet anset for at være midlertidig kan gentages efter stedets PI's skøn.
    Hvis gentagen værdi ikke forhindrer deltagelse, og potentiel deltager ellers kvalificerer til undersøgelsen, kan man fortsætte med indskrivning efter forskerens skøn.

UDELUKKNINGSKRITERIER:

Tidligere og samtidig medicin/behandlinger

• 1. Tidligere behandling med Itolizumab eller andre CD6-retterede terapier.
• 2. Tidligere eller nuværende deltagelse i forskningsundersøgelse, hvor en potentiel deltager modtog et immunmodulerende middel eller diabetesbehandling, medmindre deltageren var i placebogruppen.
• 3. Andre undersøgelsesmidler, biologika (inklusive cellulære immunterapier)
• 4. Antiinflammatorisk behandling (Undtagelse: Håndkøbs (OTC) antiinflammatoriske midler (f.eks. ibuprofen, Tylenol) er generelt tilladt)
• 5. Systemiske kortikosteroider inden for 14 dage før leukafærese
• 6. Systemisk immunsuppressiv behandling (f.eks. cyclosporin-A, cyclophosphamid)
• 7. Vaccine(r) inden for 8 uger før leukafærese
• 8. Tidligere organtransplantation
• 9. Sidste dosis af betacellestimulanter (f.eks. sulfonylurinstoffer), glukagon-lignende peptid-1-agonister, dipeptidylpeptidase-IV-hæmmere, insulinsensitivatorer (f.eks. metformin, thiazolidinedioner), verapamil skal være mindst 30 dage før indskrivning.

Andre sygdomme eller tilstande

• 10. Ustabil hjertesygdom defineret af en af følgende:
• 11. Ukontrolleret arytmi og/eller koronararteriesygdom
• 12. Hjertebegivenheder som myocardieinfarkt (MI) inden for de sidste 6 måneder
• 13. NYHA (New York Heart Association) hjertesvigt klasse III-IV
• 14. Ukontrolleret atrieflimren eller hypertension
• 15. Tidligere allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser af lignende kemisk eller biologisk sammensætning som undersøgelsesmidlet
• 16. Tidligere slagtilfælde eller intrakraniel blødning inden for 6 måneder før screening

• 17. Andre autoimmune/inflammatoriske lidelser undtagen:

  1. Stabil eller behandlet hypothyreose,
  2. Graves' sygdom
  3. Cøliaki
  4. Psoriasis
• 18. Aktiv infektion, der kræver hospitalsindlæggelse eller intravenøse antibiotika og/eller antivirale midler
• 19. Enhver tidligere HIV-historie.
• 20. Kendt positiv test for kronisk HBV-infektion (defineret ved HBsAg-positivitet).
• 21. Antiviral profylaxe kan gives efter institutionelle retningslinjer

• 22. Tidligere malignitetshistorie inden for 5 år før indskrivning med undtagelse af følgende:

  1. Malignitet behandlet med kurativ hensigt og ingen kendt aktiv sygdom til stede i ≥ 2 år før start af behandling i nuværende undersøgelse;
  2. Basal hudkræft uden aktive læsioner eller tegn på sygdom;
  3. Tilstrækkeligt behandlet in situ-carcinom (f.eks. cervical, spiserør, etc.) uden tegn på sygdom;
  4. Asymptomatisk prostatakræft håndteret med "vent og se"-strategi
• 23. Klinisk signifikant ukontrolleret sygdom
• 24. Kun kvinder: gravid eller ammende
• 25. Enhver anden tilstand (inklusive psykosocial tilstand, medicinske problemer eller laboratorieabnormaliteter), der efter forskerens skøn ville kontraindicere/påvirke patientens deltagelse i den kliniske undersøgelse eller forårsage øget risiko for præeksisterende sygdom på grund af sikkerhedsbekymringer med kliniske undersøgelsesprocedurer/behandling.

• 26. Enhver anden tilstand (såsom overfølsomhedsreaktion over for undersøgelsesmedicin/komponenter), der ville forvirre undersøgelsesresultater

  • Enhver laboratorieabnormalitet anset for at være midlertidig kan gentages efter stedets PI's skøn.
    Hvis gentagen værdi ikke forhindrer deltagelse, og potentiel deltager ellers kvalificerer til undersøgelsen, kan man fortsætte med indskrivning efter forskerens skøn.

Manglende overholdelse

__27. Potentielle deltagere, der efter forskerens mening muligvis ikke kan overholde alle undersøgelsesprocedurer (inklusive overholdelsesproblemer relateret til gennemførlighed/logistik).