Células Treg CD6-CAR Autólogas para Doentes com Diabetes Tipo 1 em Fase 3

CRITÉRIOS DE INCLUSÃO:

Consentimento Informado e Disponibilidade para Participar

• 1. Consentimento informado documentado do participante

  1. Nota: Para participantes da investigação que não falam inglês, pode ser usado um consentimento abreviado com um intérprete/tradutor certificado do COH para prosseguir com o rastreio e leucaférese, enquanto o pedido de um consentimento completo traduzido é processado. No entanto, o participante da investigação só pode prosseguir com a linfodepleção (se aplicável) e infusão de células T CAR após a assinatura do formulário de consentimento completo traduzido.
• 2. Disponibilidade para continuar nas avaliações de seguimento até 15 anos após o tratamento com autoCD6-CAR Treg

• 3. Disponibilidade para usar um dispositivo de monitorização contínua da glucose (CGMD) do estudo durante 2 semanas antes das visitas obrigatórias do estudo, durante pelo menos 1 ano de seguimento após a última infusão de CAR Treg.

  i. Para participantes que têm um CGMD pessoal: Disponibilidade para usar um segundo CGMD durante as visitas obrigatórias do estudo com CGMD Idade, Natureza da Doença e Critérios Relacionados com Transplante

• 4. Idade: 18-35 anos

• 5. Diabetes Tipo 1 (T1D) em estágio 3 diagnosticada pelos critérios padrão da ADA, com função residual das células beta, inscrita entre 12 e 24 meses a partir da data do diagnóstico de T1D.

  • A data do diagnóstico é definida como a data em que a diabetes foi confirmada pelos critérios padrão da ADA.

  • Presença histórica ou atual de pelo menos um autoanticorpo associado à diabetes tipo 1, diferente dos autoanticorpos da insulina, tais como:

    - Autoanticorpos específicos da GAD (GADA); e/ou

    - Autoanticorpo específico do antigénio das ilhotas 2 (IA-2A); e/ou

    - Autoanticorpo específico do Transportador de Zinco 8 (ZNT8A)

  • Deve ter níveis de péptido C estimulado ≥ 0,2 nmol/L medidos durante um teste de tolerância à refeição mista (MMTT) de 2 horas realizado antes da inscrição.

    i. Os MMTTs serão coordenados com a equipa de Diabetes e serão recolhidos entre as 7h e as 10h nos dias de recolha. Os resultados podem demorar 5-10 dias úteis a ficarem disponíveis.

  • Disponibilidade para cumprir com a gestão intensiva da diabetes.
• 6. Teste de antigénio auto-Covid-19 negativo dentro de 3 dias após a inscrição.

• 7. Vacinas: Os participantes são obrigados a estar totalmente vacinados para a idade.

  • Os sujeitos devem ter as imunizações recomendadas para a idade pelo CDC
  • Os participantes devem estar pelo menos 90 dias após a última imunização com vacina viva.
• 8. Deve estar disposto a não usar quaisquer agentes não insulínicos para baixar a glucose, como agonistas do GLP-1 (incluindo para indicação de perda de peso), symlin, inibidores da DPP-4, inibidores do SGLT-2, biguanidas, sulfonilureias). Os participantes são obrigados a interromper estes medicamentos 30 dias antes do rastreio.
• 9. Considerado capaz de usar corretamente o CGMD do estudo após sessão de formação com um Educador em Diabetes Certificado (CDE).

Critérios de Laboratório Clínico e Função Orgânica (A realizar dentro de 10 dias antes da leucaférese, salvo indicação em contrário)

• 10. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1.000/mm³
• 11. Leucócitos ≥ 2.500/mL
• 12. Plaquetas ≥ 100.000/mm³
• 13. Hemoglobina ≥ 10 g/dL
• 14. Linfócitos ≥ 800/mm³
• 15. Bilirrubina total ≤ 2,0 x LSN
• 16. AST ≤ 2,0 x LSN
• 17. ALT ≤ 2,0 x LSN
• 18. Clearance de creatinina ≥ 60 mL/min por teste de urina de 24 horas ou pela fórmula de Cockcroft-Gault

• 19. Mulheres com potencial de engravidar (WOCBP): teste de gravidez na urina ou soro negativo

  a. NOTA: Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez no soro.

• 20. Seronegativo para Ag do VIH, VHC* e VHB ativo (Antigénio de Superfície Negativo)**

  a. *Se o Ab do VHC for positivo, deve ser realizada a quantificação do RNA do Vírus da Hepatite C e ser negativa.

  b. *A positividade do Ags do VHB é motivo de exclusão.

  c. *A positividade do Abc do VHB pode ser aceite desde que o ADN do VHB seja indetetável.

  d. *A positividade do Ab do VIH é motivo de exclusão

• 21. Os sujeitos devem ter teste QuantiFERON-TB Gold (QFTG) negativo. Pacientes com teste QFTG positivo necessitam de autorização do ID antes da inscrição.

• 22. Negativo para CMV, EBV por ensaio baseado em PCR

  a. Os sujeitos devem ser testados e verificar-se que são negativos por PCR para CMV e EBV nos 30 dias que antecedem a inscrição e não devem ter tido sinais ou sintomas de uma doença compatível com CMV ou EBV com duração superior a 7 dias dentro de 30 dias da inscrição.

• 23. Cumpre outros requisitos institucionais e federais para os requisitos de títulos de doenças infecciosas.

Reprodução

• 24. Concordância por mulheres com potencial de engravidar (WOCBP), que não estão atualmente grávidas, em evitar a gravidez e a amamentação, e em realizar testes de gravidez na linha de base e antes de cada administração do produto celular, e em seguimentos adicionais durante a duração do estudo.

  i. Mulheres grávidas são excluídas deste estudo Contraceção

• 25. Concordância por mulheres com potencial de engravidar (WOCBP) e homens com potencial de procriar* em usar um método eficaz** de contraceção** desde o rastreio até 1 ano de seguimento após a última dose do tratamento do estudo.

  • Potencial de engravidar definido como não ser esterilizado cirurgicamente (homens e mulheres) ou não estar livre de menstruação há > 1 ano (apenas mulheres)

    • Contraceção altamente eficaz é definida como o uso de um dispositivo intrauterino (DIU), combinação de dois métodos que são dependentes do utilizador, dos quais apenas um pode ser um método de barreira, ou abstinência verdadeira de relações heterossexuais quando isto está de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito. Abstinência periódica, declaração de abstinência durante a duração do estudo, coito interrompido e amenorreia lactacional não são métodos aceitáveis de contraceção. Alguns contracetivos hormonais podem interagir com o medicamento em investigação ou afetar os resultados do estudo. Geralmente, recomenda-se o uso estável de contracetivo(s) hormonal/ais durante pelo menos 6 meses, ou conforme considerado apropriado pelo IP.
  • Qualquer anormalidade laboratorial considerada transitória pode ser repetida a critério do IP do local. Se o valor repetido não impedir a participação, e o potencial participante estiver de outra forma qualificado para o estudo, então pode prosseguir com a inscrição a critério do investigador.

CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO:

Medicações/terapias prévias e concomitantes

• 1. Tratamento prévio com Itolizumabe ou outras terapias direcionadas ao CD6.
• 2. Participação prévia ou atual em estudo de investigação no qual um potencial participante recebeu um agente imunomodulador ou cuidados para a diabetes, a menos que o participante estivesse no braço de placebo.
• 3. Outros agentes em investigação, biológicos (incluindo imunoterapias celulares)
• 4. Terapia anti-inflamatória (Exceção: Agentes anti-inflamatórios de venda livre (ex. ibuprofeno, Tylenol) são geralmente permitidos)
• 5. Corticosteroides sistémicos dentro de 14 dias antes da leucaférese
• 6. Terapia imunossupressora sistémica (ex., ciclosporina-A, ciclofosfamida)
• 7. Vacina(s) dentro de 8 semanas antes da leucaférese
• 8. Transplante de órgão prévio
• 9. A última dose de estimulantes das células beta (ex., sulfonilureias), agonistas do péptido semelhante ao glucagon-1, inibidores da dipeptidil peptidase-IV, sensibilizadores da insulina (ex., metformina, tiazolidinedionas), verapamilo, deve ser pelo menos 30 dias antes da inscrição.

Outras doenças ou condições

• 10. Doença cardíaca instável definida por um dos seguintes:
• 11. Arritmia e/ou doença arterial coronária não controlada
• 12. Eventos cardíacos como enfarte do miocárdio (MI) nos últimos 6 meses
• 13. Insuficiência cardíaca NYHA (Associação do Coração de Nova Iorque) classe III-IV
• 14. Fibrilhação auricular ou hipertensão não controlada
• 15. História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao agente do estudo
• 16. História de acidente vascular cerebral ou hemorragia intracraniana dentro de 6 meses antes do rastreio

• 17. Outras doenças autoimunes/inflamatórias exceto:

  1. Hipotireoidismo estável ou tratado,
  2. Doença de Graves
  3. Doença celíaca
  4. Psoríase
• 18. Infeção ativa que requeira hospitalização ou antibióticos e/ou antivirais intravenosos
• 19. Qualquer história de VIH.
• 20. Resultado de teste positivo conhecido para infeção crónica por VHB (definida por positividade do HBsAg).
• 21. Profilaxia antiviral pode ser administrada de acordo com as diretrizes institucionais

• 22. História de neoplasia maligna prévia dentro de 5 anos da inscrição, com exceção do seguinte:

  1. Neoplasia maligna tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida presente por ≥ 2 anos antes do início da terapia no estudo atual;
  2. Cancro de pele basal sem lesões ativas evidência de doença;
  3. Carcinomas in situ adequadamente tratados (ex., cervical, esofágico, etc.) sem evidência de doença;
  4. Cancro da próstata assintomático gerido com estratégia de "vigiar e esperar"
• 23. Doença clinicamente significativa não controlada
• 24. Apenas mulheres: grávidas ou a amamentar
• 25. Qualquer outra condição (incluindo condição psicossocial, questões médicas ou anormalidades laboratoriais) que, a critério do Investigador, contraindique/interfira com a participação do paciente no estudo clínico ou cause aumento do risco para doença pré-existente, devido a preocupações de segurança com os procedimentos/tratamento do estudo clínico.

• 26. Qualquer outra condição (como reação de hipersensibilidade a medicamentos/componentes do estudo) que confunda os resultados do estudo

  • Qualquer anormalidade laboratorial considerada transitória pode ser repetida a critério do IP do local. Se o valor repetido não impedir a participação, e o potencial participante estiver de outra forma qualificado para o estudo, então pode prosseguir com a inscrição a critético do investigador.

Inconformidade

__27. Participantes potenciais que, na opinião do investigador, possam não ser capazes de cumprir com todos os procedimentos do estudo (incluindo questões de conformidade relacionadas com viabilidade/logística).