Autologa CD6-CAR Treg-celler för patienter med typ 1-diabetes i stadium 3

INKLUSIONSKRITERIER:

Informerat samtycke och vilja att delta

• 1. Dokumenterat informerat samtycke från deltagaren

  1. OBS: För forskningsdeltagare som inte talar engelska kan ett kortformsamtycke användas med en COH-certifierad tolk/översättare för att fortsätta med screening och leukafores, medan begäran om ett översatt fullständigt samtycke behandlas. Forskningdeltagaren kan dock fortsätta med lymfodepletering (om tillämpligt) och CAR T-cellinfusion först efter att det översatta fullständiga samtyckesformuläret är undertecknat.
• 2. Vilja att fortsätta med uppföljningsutvärderingar i upp till 15 år efter autoCD6-CAR Treg-behandling

• 3. Vilja att bära en studieenhet för kontinuerlig glukosövervakning (CGMD) i 2 veckor före obligatoriska studiebesök under minst 1 års uppföljning efter senaste CAR Treg-infusion.

  i. För deltagare som har en personlig CGMD: Vilja att bära en andra CGMD under obligatoriska studie-CGMD-besök Ålder, sjukdomsnatur och transplantationsrelaterade kriterier

• 4. Ålder: 18–35 år

• 5. Stadium 3 T1D diagnostiserad enligt standard ADA-kriterier, med kvarvarande betacellsfunktion, inkluderad mellan 12 och 24 månader från datumet för T1D-diagnos.

  • Diagnosdatum definieras som det datum då diabetes bekräftades enligt standard ADA-kriterier.

  • Historisk eller nuvarande förekomst av minst en typ-1-diabetesassocierad autoantikropp förutom insulinautoantikroppar, såsom:

    - GAD-specifika autoantikroppar (GADA); och/eller

    - Islet-antigen 2-specifika autoantikroppar (IA-2A); och/eller

    - Zinktransporter 8-specifika autoantikroppar (ZNT8A)

  • Måste ha stimulerade C-peptidnivåer ≥ 0,2 nmol/L mätta under ett 2-timmarstest med blandad måltid (MMTT) utfört före inkludering.

    i. MMTT kommer att samordnas med diabetesteamet och kommer att samlas in mellan klockan 07:00 och 10:00 på insamlingsdagarna. Resultat kan ta 5–10 arbetsdagar att bli tillgängliga.

  • Vilja att följa intensiv diabeteshantering.
• 6. Negativt Covid-19-självantigentest inom 3 dagar från inkludering.

• 7. Vaccinationer: Deltagare måste vara fullt vaccinerade för sin ålder.

  • Försökspersoner bör ha vaccinationer som rekommenderas för ålder av CDC
  • Deltagare måste vara minst 90 dagar från senaste levande vaccination.
• 8. Måste vara villig att inte använda några icke-insulin-glukossänkande medel såsom GLP-1-agonister (inklusive för viktminskning), symlin, DPP-4-hämmare, SGLT-2-hämmare, biguanider, sulfonylurea). Deltagare måste sluta med dessa läkemedel 30 dagar före screening.
• 9. Bedöms kunna korrekt använda studie-CGMD efter utbildning med Certified Diabetes Educator (CDE).

Kliniska laboratorie- och organfunktionskriterier (Skall utföras inom 10 dagar före leukafores om inte annat anges)

• 10. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1 000/mm³
• 11. Leukocyter ≥ 2 500/mL
• 12. Trombocyter ≥ 100 000/mm³
• 13. Hemoglobin ≥ 10 g/dL
• 14. Lymfocyter ≥ 800/mm³
• 15. Totalt bilirubin ≤ 2,0 × ULN
• 16. AST ≤ 2,0 × ULN
• 17. ALT ≤ 2,0 × ULN
• 18. Kreatininclearance ≥ 60 mL/min per 24-timmars urintest eller Cockcroft-Gault-formeln

• 19. Kvinnor i barnafödande ålder (WOCBP): negativt urin- eller serumgraviditetstest

  a. OBS: Om urintestet är positivt eller inte kan bekräftas som negativt krävs ett serumgraviditetstest.

• 20. Seronegativ för HIV Ag, HCV* och aktiv HBV (ytaantigennegativ)**

  a. *Om HCV Ab är positiv måste Hepatitis C RNA-kvantifiering utföras och vara negativ.

  b. *HBV sAg-positivitet är uteslutande. c. *HBV cAb-positivitet kan inkluderas förutsatt att HBV-DNA är odetekterbart. d. *HIV Ab-positivitet är uteslutande

• 21. Försökspersoner måste ha negativt QuantiFERON-TB Gold (QFTG)-test. Patienter med positivt QFTG-test behöver godkännande från infektionsläkare före inkludering.

• 22. Negativ för CMV, EBV via PCR-baserat test

  a. Försökspersoner måste testas och vara CMV- och EBV-PCR-negativa inom 30 dagar före inkludering och får inte ha haft tecken eller symtom på en CMV- eller EBV-kompatibel sjukdom som varat längre än 7 dagar inom 30 dagar från inkludering.

• 23. Uppfyller andra institutionella och federala krav för infektionssjukdomstitrekrav.

Reproduktion

• 24. Avtal av kvinnor i barnafödande ålder (WOCBP), som inte för närvarande är gravida, att undvika graviditet och amning, och att genomgå graviditetstestning vid baslinje och före varje cellproduktadministration, samt vid ytterligare uppföljning under studiens varaktighet.

  i. Gravida kvinnor är uteslutna från denna studie Preventivmedel

• 25. Avtal av kvinnor i barnafödande ålder (WOCBP) och män i barnafödande ålder* att använda en effektiv** metod för preventivmedel** från screening genom 1 års uppföljning från sista dosen av studibehandling.

  • Barnafödande ålder definieras som inte kirurgiskt steriliserad (män och kvinnor) eller inte haft menstruationsfrihet i > 1 år (endast kvinnor)

    • Mycket effektiva preventivmedel definieras som användning av en intrauterin spiral (IUD), kombination av två metoder som är användarberoende varav endast en kan vara en barriärmetod, eller sann avhållsamhet från heterosexuellt samlag när detta överensstämmer med försökspersonens föredragna och vanliga livsstil. Periodisk avhållsamhet, deklaration av avhållsamhet under studiens varaktighet, utdragning och laktationsamenorré är inte acceptabla preventivmedel. Vissa hormonella preventivmedel kan interagera med det undersökta läkemedlet eller påverka studieresultat. Generellt rekommenderas stabil användning av hormonella preventivmedel i minst 6 månader, eller som annars bedöms lämpligt av huvudansvarig forskare.
  • Alla laboratorieavvikelser som anses vara tillfälliga kan upprepas efter platsens huvudansvariga forskares gottfinnande. Om upprepat värde inte utesluter deltagande, och potentiell deltagare annars skulle kvalificera för studien, kan man fortsätta med inkludering enligt forskarens gottfinnande.

EXKLUSIONSKRITERIER:

Tidigare och samtidiga läkemedel/terapier

• 1. Tidigare behandling med Itolizumab eller andra CD6-riktade terapier.
• 2. Tidigare eller nuvarande deltagande i forskningsstudie där en potentiell deltagare fått ett immunmodulerande medel eller diabetesvård, om inte deltagaren var i placebogruppen.
• 3. Andra undersökta substanser, biologiska läkemedel (inklusive cellulära immunterapier)
• 4. Antiinflammatorisk terapi (Undantag: Receptfria (OTC) antiinflammatoriska medel (t.ex. ibuprofen, Tylenol) är generellt tillåtna)
• 5. Systemiska kortikosteroider inom 14 dagar före leukafores
• 6. Systemisk immunosuppressiv terapi (t.ex. cyklosporin-A, cyklofosfamid)
• 7. Vaccin(er) inom 8 veckor före leukafores
• 8. Tidigare organtransplantation
• 9. Senaste dosen av betacellstimulanter (t.ex. sulfonylurea), glukagonliknande peptid-1-agonister, dipeptidylpeptidas-IV-hämmare, insulinsensibiliserare (t.ex. metformin, tiazolidindioner), verapamil, måste vara minst 30 dagar före inkludering.

Andra sjukdomar eller tillstånd

• 10. Instabil hjärtsjukdom definierad av något av följande:
• 11. Okontrollerad arytmi och/eller kranskärlssjukdom
• 12. Hjärtrelaterade händelser som hjärtinfarkt (MI) inom de senaste 6 månaderna
• 13. NYHA (New York Heart Association) hjärtsvikt klass III–IV
• 14. Okontrollerat förmaksflimmer eller hypertoni
• 15. Historia av allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som studiemedlet
• 16. Historia av stroke eller intrakraniell blödning inom 6 månader före screening

• 17. Andra autoimmuna/inflammatoriska störningar utom:

  1. Stabil eller behandlad hypotyreos,
  2. Graves sjukdom
  3. Celiaki
  4. Psoriasis
• 18. Aktiv infektion som kräver sjukhusvård eller intravenösa antibiotika och/eller antivirala medel
• 19. Någon historia av HIV.
• 20. Känd positivt testresultat för kronisk HBV-infektion (definierad av HBsAg-positivitet).
• 21. Antiviral profylax kan administreras enligt institutionella riktlinjer

• 22. Historia av tidigare malignitet inom 5 år från inkludering med undantag av följande:

  1. Malignitet behandlad med kurativt syfte och ingen känd aktiv sjukdom förekommande i ≥ 2 år före behandlingsstart i nuvarande studie;
  2. Basal hudcancer utan aktiva lesioner eller tecken på sjukdom;
  3. Tillräckligt behandlade in situ-carcinom (t.ex. cervix, esofagus, etc.) utan tecken på sjukdom;
  4. Asymptomatisk prostatacancer hanterad med "watch and wait"-strategi
• 23. Kliniskt signifikant okontrollerad sjukdom
• 24. Endast kvinnor: gravid eller ammande
• 25. Alla andra tillstånd (inklusive psykosociala tillstånd, medicinska problem eller laboratorieavvikelser) som, i forskarens bedömning, kontraindicerar/stör patientens deltagande i den kliniska studien eller orsakar ökad risk för förutbefintlig sjukdom, på grund av säkerhetsproblem med kliniska studieprocedurer/behandling.

• 26. Alla andra tillstånd (såsom överkänslighetsreaktion mot studieläkemedel/komponenter) som skulle förvirra studieresultat

  • Alla laboratorieavvikelser som anses vara tillfälliga kan upprepas efter platsens huvudansvariga forskares gottfinnande. Om upprepat värde inte utesluter deltagande, och potentiell deltagare annars skulle kvalificera för studien, kan man fortsätta med inkludering enligt forskarens gottfinnande.

Icke-efterlevnad

__27. Potentiella deltagare som, i forskarens åsikt, kanske inte kan följa alla studieprocedurer (inklusive efterlevnadsproblem relaterade till genomförbarhet/logistik).