Cellule Treg CD6-CAR Autologhe per Pazienti con Diabete di Tipo 1 allo Stadio 3

CRITERI DI INCLUSIONE:

Consenso informato e disponibilità a partecipare

• 1. Consenso informato documentato del partecipante

  1. Nota: Per i partecipanti alla ricerca che non parlano inglese, può essere utilizzato un modulo di consenso breve con un interprete/traduttore certificato COH per procedere con lo screening e la leucoaferesi, mentre viene elaborata la richiesta di un consenso completo tradotto. Tuttavia, il partecipante alla ricerca può procedere con la linfodeplezione (se applicabile) e l'infusione di cellule CAR T solo dopo la firma del modulo di consenso completo tradotto.
• 2. Disponibilità a continuare con le valutazioni di follow-up fino a 15 anni dopo il trattamento con autoCD6-CAR Treg

• 3. Disponibilità a indossare un dispositivo di monitoraggio continuo del glucosio (CGMD) dello studio per 2 settimane prima delle visite di studio obbligatorie per almeno 1 anno di follow-up dopo l'ultima infusione di CAR Treg.

  i. Per i partecipanti che hanno un CGMD personale: Disponibilità a indossare un secondo CGMD durante le visite di studio CGMD obbligatorie Età, natura della malattia e criteri correlati al trapianto

• 4. Età: 18-35 anni

• 5. Diabete di tipo 1 in stadio 3 diagnosticato secondo i criteri standard ADA, con funzione beta-cellulare residua, arruolato tra 12 e 24 mesi dalla data della diagnosi di DT1.

  • La data di diagnosi è definita come la data in cui il diabete è stato confermato secondo i criteri standard ADA.

  • Presenza storica o attuale di almeno un autoanticorpo associato al diabete di tipo 1 diverso dagli autoanticorpi insulinici, come:

    - Autoanticorpi specifici per GAD (GADA); e/o

    - Autoanticorpo specifico per l'antigene 2 delle isole (IA-2A); e/o

    - Autoanticorpo specifico per il trasportatore di zinco 8 (ZNT8A)

  • Deve avere livelli di C-peptide stimolato ≥ 0,2 nmol/L misurati durante un test di tolleranza al pasto misto (MMTT) di 2 ore condotto prima dell'arruolamento.

    i. Gli MMTT saranno coordinati con il team Diabete e saranno raccolti tra le 7 e le 10 nei giorni di raccolta. I risultati potrebbero richiedere 5-10 giorni lavorativi per essere disponibili.

  • Disponibilità a rispettare la gestione intensiva del diabete.
• 6. Test autogeno negativo per Covid-19 entro 3 giorni dall'arruolamento.

• 7. Vaccinazioni: I partecipanti devono essere completamente vaccinati per l'età.

  • I soggetti devono avere le vaccinazioni raccomandate per l'età dal CDC
  • I partecipanti devono essere almeno 90 giorni dall'ultima immunizzazione viva.
• 8. Deve essere disposto a non utilizzare alcun agente ipoglicemizzante non insulinico come agonisti del GLP-1 (incluso per l'indicazione di perdita di peso), symlin, inibitori DPP-4, inibitori SGLT-2, biguanidi, sulfoniluree). I partecipanti devono interrompere questi farmaci 30 giorni prima dello screening.
• 9. Ritenuto in grado di utilizzare correttamente il CGMD dello studio dopo la sessione di formazione con l'Educatore Certificato per il Diabete (CDE).

Criteri di laboratorio clinico e funzione d'organo (da eseguire entro 10 giorni prima della leucoaferesi se non diversamente specificato)

• 10. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.000/mm³
• 11. Leucociti ≥ 2.500/mL
• 12. Piastrine ≥ 100.000/mm³
• 13. Emoglobina ≥ 10 g/dL
• 14. Linfociti ≥ 800/mm³
• 15. Bilirubina totale ≤ 2,0 × ULN
• 16. AST ≤ 2,0 × ULN
• 17. ALT ≤ 2,0 × ULN
• 18. Clearance della creatinina ≥ 60 mL/min per test delle urine delle 24 ore o formula di Cockcroft-Gault

• 19. Donne in età fertile (WOCBP): test di gravidanza urinario o sierico negativo

  a. NOTA: Se il test urinario è positivo o non può essere confermato negativo, sarà richiesto un test di gravidanza sierico.

• 20. Sieronegativo per Ag HIV, HCV* e HBV attivo (Antigene di superficie negativo)**

  a. *Se l'Ab HCV è positivo, deve essere eseguita la quantificazione dell'RNA dell'epatite C e risultare negativa.

  b. *La positività per l'Ag s HBV è motivo di esclusione.

  c. *La positività per l'Ab c HBV può essere arruolata purché l'HBV DNA sia non rilevabile.

  d. *La positività per l'Ab HIV è motivo di esclusione

• 21. I soggetti devono avere un test QuantiFERON-TB Gold (QFTG) negativo. I pazienti con test QFTG positivo necessitano di autorizzazione da parte di ID prima dell'arruolamento.

• 22. Negativo per CMV, EBV mediante test basato su PCR

  a. I soggetti devono essere testati e risultare negativi per CMV ed EBV mediante PCR nei 30 giorni precedenti l'arruolamento e non devono aver avuto segni o sintomi di una malattia compatibile con CMV o EBV della durata superiore a 7 giorni entro 30 giorni dall'arruolamento.

• 23. Soddisfa altri requisiti istituzionali e federali per i titoli delle malattie infettive.

Riproduttivo

• 24. Accordo da parte delle donne in età fertile (WOCBP), che non sono attualmente in gravidanza, di evitare la gravidanza e l'allattamento, e di sottoporsi a test di gravidanza al basale e prima di ogni somministrazione del prodotto cellulare, e in ulteriore follow-up per la durata dello studio.

  i. Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio Contraccezione

• 25. Accordo da parte delle donne in età fertile (WOCBP) e degli uomini in età fertile* di utilizzare un metodo** efficace** di controllo delle nascite** dallo screening fino a 1 anno di follow-up dall'ultima dose del trattamento in studio.

  • Età fertile definita come non essere sterilizzati chirurgicamente (uomini e donne) o non essere liberi da mestruazioni per > 1 anno (solo donne)

    • Il controllo delle nascite altamente efficace è definito come l'uso di un dispositivo intrauterino (IUD), una combinazione di due metodi dipendenti dall'utente di cui solo uno può essere un metodo barriera, o la vera astinenza da rapporti eterosessuali quando questo è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto. L'astinenza periodica, la dichiarazione di astinenza per la durata dello studio, il coito interrotto e l'amenorrea da allattamento non sono metodi accettabili di contraccezione. Alcuni contraccettivi ormonali possono interagire con il farmaco in studio o influenzare i risultati dello studio. In genere, si raccomanda l'uso stabile di contraccettivi ormonali per almeno 6 mesi, o come altrimenti ritenuto appropriato dal PI.
  • Qualsiasi anomalia di laboratorio ritenuta transitoria può essere ripetuta a discrezione del PI del sito. Se il valore ripetuto non preclude la partecipazione e il potenziale partecipante sarebbe altrimenti idoneo per lo studio, allora può procedere con l'arruolamento a discrezione dello sperimentatore.

CRITERI DI ESCLUSIONE:

Farmaci/terapie precedenti e concomitanti

• 1. Trattamento precedente con Itolizumab o altre terapie dirette contro CD6.
• 2. Partecipazione precedente o attuale a uno studio di ricerca in cui un potenziale partecipante ha ricevuto un agente immunomodulatore o cure per il diabete, a meno che il partecipante non fosse nel braccio placebo.
• 3. Altri agenti sperimentali, biologici (incluso le immunoterapie cellulari)
• 4. Terapia antinfiammatoria (Eccezione: gli agenti antinfiammatori da banco (OTC) (es. ibuprofene, Tylenol) sono generalmente consentiti)
• 5. Corticosteroidi sistemici entro 14 giorni prima della leucoaferesi
• 6. Terapia immunosoppressiva sistemica (es., ciclosporina-A, ciclofosfamide)
• 7. Vaccino/i entro 8 settimane dalla leucoaferesi
• 8. Trapianto d'organo precedente
• 9. L'ultima dose di stimolanti delle beta-cellule (es., sulfoniluree), agonisti del peptide-1 simile al glucagone, inibitori della dipeptidil peptidasi-IV, sensibilizzanti all'insulina (es., metformina, tiazolidinedioni), verapamil, deve essere almeno 30 giorni prima dell'arruolamento.

Altre malattie o condizioni

• 10. Malattia cardiaca instabile come definita da uno dei seguenti:
• 11. Aritmia e/o malattia coronarica non controllata
• 12. Eventi cardiaci come infarto miocardico (IM) negli ultimi 6 mesi
• 13. Insufficienza cardiaca NYHA (New York Heart Association) classe III-IV
• 14. Fibrillazione atriale o ipertensione non controllata
• 15. Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile all'agente in studio
• 16. Storia di ictus o emorragia intracranica entro 6 mesi prima dello screening

• 17. Altri disturbi autoimmuni/infiammatori tranne:

  1. Ipotiroidismo stabile o trattato,
  2. Malattia di Graves
  3. Malattia celiaca
  4. Psoriasi
• 18. Infezione attiva che richiede ospedalizzazione o antibiotici e/o antivirali per via endovenosa
• 19. Qualsiasi storia di HIV.
• 20. Risultato noto di test positivo per infezione cronica da HBV (definita da positività per HBsAg).
• 21. La profilassi antivirale può essere somministrata secondo le linee guida istituzionali

• 22. Storia di neoplasia precedente entro 5 anni dall'arruolamento con l'eccezione dei seguenti:

  1. Neoplasia trattata con intento curativo e nessuna malattia attiva nota presente per ≥ 2 anni prima dell'inizio della terapia nello studio corrente;
  2. Carcinoma cutaneo basale senza lesioni attive evidenza di malattia;
  3. Carcinomi in situ adeguatamente trattati (es., cervicale, esofageo, ecc.) senza evidenza di malattia;
  4. Carcinoma prostatico asintomatico gestito con strategia "osserva e aspetta"
• 23. Malattia clinicamente significativa non controllata
• 24. Solo femmine: in gravidanza o allattamento
• 25. Qualsiasi altra condizione (inclusa condizione psicosociale, problemi medici o anomalie di laboratorio) che, a giudizio dello Sperimentatore, controindichi/interferisca con la partecipazione del paziente allo studio clinico o causi un aumento del rischio per la malattia preesistente, a causa di preoccupazioni di sicurezza con le procedure/trattamento dello studio clinico.

• 26. Qualsiasi altra condizione (come reazione di ipersensibilità ai farmaci/componenti dello studio) che confonderebbe i risultati dello studio

  • Qualsiasi anomalia di laboratorio ritenuta transitoria può essere ripetuta a discrezione del PI del sito. Se il valore ripetuto non preclude la partecipazione e il potenziale partecipante sarebbe altrimenti idoneo per lo studio, allora può procedere con l'arruolamento a discrezione dello sperimentatore.

Non conformità

__27. Partecipanti potenziali che, a parere dello sperimentatore, potrebbero non essere in grado di rispettare tutte le procedure dello studio (inclusi problemi di conformità relativi a fattibilità/logistica).