Potilaille, joilla on tyypin 1 diabeteksen vaihe 3, tarkoitetut autologiset CD6-CAR Treg-solut

OTTOKRIITERIT:

Tietoon perustuva suostumus ja halukkuus osallistua

• 1. Osallistujan dokumentoitu tietoon perustuva suostumus

  1. Huomio: Tutkimukseen osallistuville, jotka eivät puhu englantia, voidaan käyttää lyhyttä suostumuslomaketta COH:n sertifioidun tulkin/kääntäjän avulla seulontaan ja leukafereesiin edetessä, kun täydellisen käännetyn suostumuslomakkeen pyyntöä käsitellään. Tutkimukseen osallistuva voi kuitenkin edetä lymfodepletioon (mikäli sovellettavissa) ja CAR T-solusiirtoon vasta, kun käännetty täydellinen suostumuslomake on allekirjoitettu.
• 2. Halukkuus jatkaa seurantatutkimuksiin jopa 15 vuoden ajan autoCD6-CAR Treg-hoidon jälkeen

• 3. Halukkuus käyttää tutkimuksen jatkuvaa glukoosiseurantalaitetta (CGMD) 2 viikkoa ennen määrättyjä tutkimuskäyntejä vähintään 1 vuoden seurannan ajan viimeisen CAR Treg-siirron jälkeen.

  i. Osallistujille, joilla on henkilökohtainen CGMD: halukkuus käyttää toista CGMD-laitetta määrätyillä tutkimuksen CGMD-käynneillään Ikä, sairauden luonne ja siirtoon liittyvät kriteerit

• 4. Ikä: 18–35 vuotta

• 5. Vaihe 3 T1D, joka on diagnosoitu standardin ADA-kriteerein, jäännösbeetasolutoiminnolla, rekrytoitu 12–24 kuukauden kuluessa T1D-diagnoosipäivästä.

  • Diagnoosipäivä määritellään päiväksi, jolloin diabetes vahvistettiin standardin ADA-kriteerein.

  • Historiallinen tai nykyinen läsnäolo vähintään yhdestä tyypin 1 diabetekseen liittyvästä autovasta-aineesta muiden kuin insuliiniautovasta-aineiden, kuten:

    - GAD-spesifiset autovasta-aineet (GADA); ja/tai

    - Langerhansin saarekkeen antigeeni 2 -spesifiset autovasta-aineet (IA-2A); ja/tai

    - Sinkkikuljetin 8 -spesifiset autovasta-aineet (ZNT8A)

  • Stimuloitu C-peptiditaso on oltava ≥ 0,2 nmol/L, mitattuna 2 tunnin sekaruokakestävyystestissä (MMTT), joka suoritetaan ennen rekrytointia.

    i. MMTT-testit koordinoidaan diabetestiimin kanssa, ja ne kerätään kello 7–10 aamulla keräyspäivinä. Tulosten saaminen voi kestää 5–10 arkipäivää.

  • Halukkuus noudattaa intensiivistä diabeteshoitoa.
• 6. Negatiivinen Covid-19 itseantigeenitesti 3 päivän kuluessa rekrytoinnista.

• 7. Rokotukset: Osallistujien on oltava täysin rokotettuja ikänsä mukaisesti.

  • Osallistujilla tulisi olla immunisaatiot ikään suositellusti CDC:n mukaan
  • Osallistujien on oltava vähintään 90 päivää viimeisestä elävästä rokotteesta.
• 8. On oltava halukas olemaan käyttämättä muita kuin insuliinipohjaisia glukoositasoa alentavia lääkkeitä, kuten GLP-1-agonisteja (mukaan lukien painonpudotuskäyttöön), symliiniä, DPP-4-estäjiä, SGLT-2-estäjiä, biguanideja, sulfonyyliureoja). Osallistujien on lopetettava näiden lääkkeiden käyttö 30 päivää ennen seulontaa.
• 9. Katsottava kykeneväksi käyttämään tutkimuksen CGMD-laitetta oikein sertifioidun diabetesohjaajan (CDE) koulutuksen jälkeen.

Kliiniset laboratorio- ja elintoimintokriteerit (Suoritettava 10 päivän kuluessa ennen leukafereesiä, ellei toisin mainita)

• 10. Absoluuttiset neutrofiilit (ANC) ≥ 1 000/mm3
• 11. Valkosolut ≥ 2 500/ml
• 12. Verihiutaleet ≥ 100 000/mm3
• 13. Hemoglobiini ≥ 10 g/dl
• 14. Lymfosyytit ≥ 800/mm3
• 15. Kokonaisbilirubiini ≤ 2,0 × YG
• 16. AST ≤ 2,0 × YG
• 17. ALT ≤ 2,0 × YG
• 18. Kreatiniinin puhdistus ≥ 60 ml/min 24 tunnin virtsatestin tai Cockcroft-Gaultin kaavan mukaan

• 19. Lapsentekokykyiset naiset (WOCBP): negatiivinen virtsa- tai seerumin raskaustesti

  a. HUOMAUTUS: Jos virtsatesti on positiivinen tai sitä ei voida vahvistaa negatiiviseksi, vaaditaan seerumin raskaustesti.

• 20. Seronegatiivinen HIV Ag:lle, HCV*:lle ja aktiiviselle HBV:lle (pinta-antigeeni negatiivinen)**

  a. *Jos HCV Ab on positiivinen, hepatiitti C RNA:n määritys on suoritettava ja sen on oltava negatiivinen.

  b. *HBV sAg-positiivisuus on sulkeva tekijä.

  c. *HBV cAb-positiivisuus voidaan ottaa mukaan, mikäli HBV-DNA on havaitsematon.

  d. *HIV Ab-positiivisuus on sulkeva tekijä

• 21. Osallistujien on oltava negatiivisia QuantiFERON-TB Gold (QFTG) -testissä. Potilailla, joilla on positiivinen QFTG-testi, tarvitaan infektiosairauksien erikoislääkärin hyväksyntä ennen rekrytointia.

• 22. Negatiivinen CMV:lle, EBV:lle PCR-pohjaisella testillä

  a. Osallistujien on testattava ja todettava olevan CMV- ja EBV-PCR-negatiivisia 30 päivän kuluessa ennen rekrytointia, eikä heillä saa olla ollut CMV- tai EBV-yhteensopivan sairauden oireita, jotka kestävät yli 7 päivää 30 päivän kuluessa rekrytoinnista.

• 23. Täyttää muut laitoksen ja liittovaltion vaatimukset infektiosairauksien tittivaatimuksille.

Lisääntymisterveys

• 24. Lapsentekokykyisten naisten (WOCBP), jotka eivät ole tällä hetkellä raskaana, sitoutuminen välttämään raskautta ja imetystä sekä suorittamaan raskaustestit alkuvaiheessa ja ennen jokaista solutuotteen antokertaa sekä jatkoseurannassa tutkimuksen ajan.

  i. Raskaana olevat naiset suljetaan tästä tutkimuksesta Ehkäisy

• 25. Lapsentekokykyisten naisten (WOCBP) ja lapsentekokykyisten miesten* sitoutuminen käyttämään tehokasta** ehkäisymenetelmää** seulonnasta lähtien 1 vuoden seurantaan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen.

  • Lapsentekokykyisyys määritellään siten, että ei ole kirurgisesti sterilisoitu (miehet ja naiset) tai ei ole ollut kuukautisista vapaa > 1 vuotta (vain naiset)

    • Erittäin tehokas ehkäisy määritellään käyttämällä kohdun sisäistä ehkäisylaitetta (IUD), kahta käyttäjäriippuvaista menetelmää, joista vain yksi voi olla este-ehkäisy, tai todellinen pidättyminen heteroseksuaalisesta yhdynnästä, kun tämä on linjassa osallistujan ensisijaisten ja tavanomaisten elämäntapojen kanssa. Jaksottaiset pidättyminen, pidättäytymisen ilmoittaminen tutkimuksen ajaksi, keskeytys ja imetysamenorrhea eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä. Jotkut hormonaaliset ehkäisylääkkeet voivat olla vuorovaikutuksessa tutkittavan lääkkeen kanssa tai vaikuttaa tutkimustuloksiin. Yleensä suositellaan hormonaalisten ehkäisymenetelmien vakaan käytön jatkumista vähintään 6 kuukautta tai muuten tutkimuksen päävastuuhenkilön (PI) katsomana sopivaksi.
  • Mikä tahansa laboratorioepänormaalisuus, jonka uskotaan olevan väliaikainen, voidaan toistaa tutkimuspaikan PI:n harkinnan mukaan. Jos toistettu arvo ei estä osallistumista ja mahdollinen osallistuja muuten täyttäisi tutkimuksen kelpoisuusvaatimukset, voidaan edetä rekrytointiin tutkijan harkinnan mukaan.

SULKEVAT KRIITERIT:

Aikaisemmat ja samanaikaiset lääkkeet/hoidot

• 1. Aikaisempi hoito Itolizumabilla tai muilla CD6-kohdennetuilla terapioilla.
• 2. Aikaisempi tai nykyinen osallistuminen tutkimukseen, jossa mahdollinen osallistuja on saanut immunomodulatorisen aineen tai diabeteshoitoa, ellei osallistuja ole ollut plaseboryhmässä.
• 3. Muut tutkittavat aineet, biologiset lääkkeet (mukaan lukien solupohjaiset immunoterapiat)
• 4. Tulehduskipulääkitys (Poikkeus: Ilman reseptiä saatavat (OTC) tulehduskipulääkkeet (esim. ibuprofeeni, Tylenol) ovat yleensä sallittuja)
• 5. Systeemiset kortikosteroidit 14 päivän kuluessa ennen leukafereesiä
• 6. Systeeminen immunosuppressiivinen hoito (esim. syklosporiini-A, syklofosfamidi)
• 7. Rokotteet 8 viikon kuluessa ennen leukafereesiä
• 8. Aikaisempi elinsiirto
• 9. Viimeinen beetasoluja stimuloivien aineiden (esim. sulfonyyliureat), glukagonin kaltaisten peptidi-1 -agonistien, dipeptidyylipeptidaasi-IV-estäjien, insuliinia herkistävien aineiden (esim. metformiini, tiasolidindionit), verapamiilin annos on oltava vähintään 30 päivää ennen rekrytointia.

Muut sairaudet tai tilat

• 10. Epävakaa sydänsairaus, joka määritellään jollakin seuraavista:
• 11. Kontrolloimaton rytmihäiriö ja/tai sepelvaltimotauti
• 12. Sydäntapahtumat, kuten sydäninfarkti (MI) viimeisen 6 kuukauden aikana
• 13. NYHA (New York Heart Association) sydämen vajaatoiminta luokka III–IV
• 14. Kontrolloimaton eteisvärinä tai verenpaine
• 15. Allergisten reaktioiden historia aineille, joiden kemiallinen tai biologinen koostumus on samankaltainen tutkittavan aineen kanssa
• 16. Aivohalvauksen tai aivoverenvuodon historia 6 kuukauden kuluessa ennen seulontaa

• 17. Muut autoimmuuni-/tulehdussairaudet paitsi:

  1. Vakaa tai hoidettu kilpirauhasen vajaatoiminta,
  2. Gravesin tauti
  3. Keliaakia
  4. Psoriasis
• 18. Aktiivinen infektio, joka vaatii sairaalahoitoa tai intravenoosista antibioottia ja/tai antiviraalilääkitystä
• 19. Mikä tahansa HIV-tautiin liittyvä historia.
• 20. Tunnettu positiivinen testitulos kroonisesta HBV-infektiosta (määritelty HBsAg-positiivisuutena).
• 21. Antiviraalista profylaksia voidaan antaa laitoksen ohjeiden mukaisesti

• 22. Aikaisemman maligniteetin historia 5 vuoden kuluessa rekrytoinnista seuraavia poikkeuksia lukuun ottamatta:

  1. Maligniteetti, jota on hoidettu parantavasti eikä tunneta aktiivista tautia ≥ 2 vuotta ennen nykyisen tutkimuksen terapian aloittamista;
  2. Basalisolukarsinooma ilman aktiivisia leesioita tai taudin todisteita;
  3. Riittävästi hoidettu in situ -karsinooma (esim. kohdunkaulan, ruokatorven jne.) ilman taudin todisteita;
  4. Oireeton eturauhassyöpä, jota hoidetaan "seuraa ja odota" -strategialla
• 23. Kliinisesti merkittävä kontrolloimaton sairaus
• 24. Vain naisille: raskaana tai imettävä
• 25. Mikä tahansa muu tila (mukaan lukien psykososiaalinen tila, lääketieteelliset ongelmat tai laboratorioepänormaalisuudet), joka tutkijan harkinnan mukaan vasta-aiheistaa/häiritsee potilaan osallistumista kliiniseen tutkimukseen tai aiheuttaa lisäriskin olemassa olevalle taudille turvallisuusnäkökohdista johtuen kliinisen tutkimuksen toimenpiteistä/hoidosta.

• 26. Mikä tahansa muu tila (kuten yliherkkyysreaktio tutkimuslääkkeisiin/komponentteihin), joka hämärtäisi tutkimustuloksia

  • Mikä tahansa laboratorioepänormaalisuus, jonka uskotaan olevan väliaikainen, voidaan toistaa tutkimuspaikan PI:n harkinnan mukaan. Jos toistettu arvo ei estä osallistumista ja mahdollinen osallistuja muuten täyttäisi tutkimuksen kelpoisuusvaatimukset, voidaan edetä rekrytointiin tutkijan harkinnan mukaan.

Noudattamattomuus

__27. Mahdolliset osallistujat, jotka tutkijan mielestä eivät välttämättä pysty noudattamaan kaikkia tutkimuksen menettelyjä (mukaan lukien noudattamiseen liittyvät toteutettavuus-/logistiikkaongelmat).