Células Treg CD6-CAR Autólogas para Pacientes con Diabetes Tipo 1 en Estadio 3

CRITERIOS DE INCLUSIÓN:

Consentimiento informado y disposición a participar

• 1. Consentimiento informado documentado del participante

  1. Nota: Para los participantes de la investigación que no hablan inglés, se puede utilizar un consentimiento abreviado con un intérprete/traductor certificado por COH para proceder con el cribado y la leucaféresis, mientras se procesa la solicitud de un consentimiento completo traducido. Sin embargo, el participante de la investigación solo puede proceder con la linfodepleción (si es aplicable) y la infusión de células T CAR después de que se firme el formulario de consentimiento completo traducido.
• 2. Disposición a continuar con las evaluaciones de seguimiento hasta 15 años después del tratamiento con autoCD6-CAR Treg

• 3. Disposición a usar un dispositivo de monitorización continua de glucosa (CGMD) del estudio durante 2 semanas antes de las visitas obligatorias del estudio durante al menos 1 año de seguimiento posterior a la última infusión de CAR Treg.

  i. Para participantes que tienen un CGMD personal: Disposición a usar un segundo CGMD durante las visitas obligatorias del estudio con CGMD

  Edad, naturaleza de la enfermedad y criterios relacionados con el trasplante

• 4. Edad: 18-35 años

• 5. Diabetes tipo 1 en estadio 3 diagnosticada según los criterios estándar de la ADA, con función residual de células beta, inscrita entre 12 y 24 meses desde la fecha del diagnóstico de DT1.

  • La fecha de diagnóstico se define como la fecha en que la diabetes fue confirmada por los criterios estándar de la ADA.

  • Presencia histórica o actual de al menos un autoanticuerpo asociado a diabetes tipo 1 distinto de los autoanticuerpos de insulina, como:

    - Autoanticuerpos específicos de GAD (GADA); y/o

    - Autoanticuerpo específico del antígeno 2 de los islotes (IA-2A); y/o

    - Autoanticuerpo específico del transportador de zinc 8 (ZNT8A)

  • Debe tener niveles de péptido C estimulado ≥ 0.2 nmol/L medidos durante una prueba de tolerancia a la comida mixta (MMTT) de 2 horas realizada antes de la inscripción.

    i. Las MMTT se coordinarán con el equipo de Diabetes y se recogerán entre las 7-10 am en los días de recogida. Los resultados pueden tardar 5-10 días hábiles en estar disponibles.

  • Disposición a cumplir con un manejo intensivo de la diabetes.
• 6. Prueba de antígeno auto Covid-19 negativa dentro de los 3 días previos a la inscripción.

• 7. Vacunas: Se requiere que los participantes estén completamente vacunados para su edad.

  • Los sujetos deben tener las inmunizaciones recomendadas para su edad por los CDC
  • Los participantes deben estar al menos 90 días desde la última inmunización con vacuna viva.
• 8. Debe estar dispuesto a no utilizar ningún agente reductor de glucosa que no sea insulina, como agonistas de GLP-1 (incluidos para indicación de pérdida de peso), symlin, inhibidores de DPP-4, inhibidores de SGLT-2, biguanidas, sulfonilureas). Los participantes deben suspender estos fármacos 30 días antes del cribado.
• 9. Considerado capaz de usar correctamente el CGMD del estudio después de una sesión de entrenamiento con un Educador en Diabetes Certificado (CDE).

Criterios de laboratorio clínico y función orgánica (A realizar dentro de los 10 días previos a la leucaféresis a menos que se indique lo contrario)

• 10. Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1,000/mm³
• 11. Leucocitos ≥ 2500/mL
• 12. Plaquetas ≥ 100,000/mm³
• 13. Hemoglobina ≥ 10 g/dL
• 14. Linfocitos ≥ 800/mm³
• 15. Bilirrubina total ≤ 2.0 X LSN
• 16. AST ≤ 2.0 x LSN
• 17. ALT ≤ 2.0 x LSN
• 18. Depuración de creatinina de ≥ 60 mL/min según prueba de orina de 24 horas o fórmula de Cockcroft-Gault

• 19. Mujeres en edad fértil (WOCBP): prueba de embarazo en orina o suero negativa

  a. NOTA: Si la prueba de orina es positiva o no se puede confirmar como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.

• 20. Seronegativo para antígeno del VIH, VHC* y VHB activo (antígeno de superficie negativo)**

  a. *Si el anticuerpo del VHC es positivo, se debe realizar una cuantificación de ARN del virus de la hepatitis C y ser negativa.

  b. *La positividad del antígeno de superficie del VHB es excluyente.

  c. *La positividad del anticuerpo del núcleo del VHB puede permitir la inscripción siempre que el ADN del VHB sea indetectable.

  d. *La positividad del anticuerpo del VIH es excluyente

• 21. Los sujetos deben tener una prueba QuantiFERON-TB Gold (QFTG) negativa. Los pacientes con prueba QFTG positiva necesitan autorización de enfermedades infecciosas antes de la inscripción.

• 22. Negativo para CMV, EBV mediante ensayo basado en PCR

  a. Los sujetos deben ser evaluados y resultar negativos para CMV y EBV por PCR en los 30 días previos a la inscripción y no deben haber tenido signos o síntomas de una enfermedad compatible con CMV o EBV que dure más de 7 días dentro de los 30 días de la inscripción.

• 23. Cumple con otros requisitos institucionales y federales para los títulos de enfermedades infecciosas.

Reproductivo

• 24. Acuerdo por parte de mujeres en edad fértil (WOCBP), que no estén embarazadas actualmente, de evitar el embarazo y la lactancia, y de someterse a pruebas de embarazo al inicio y antes de cada administración del producto celular, y en seguimientos posteriores durante la duración del estudio.

  i. Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio

  Anticoncepción

• 25. Acuerdo por parte de mujeres en edad fértil (WOCBP) y hombres en edad fértil* de utilizar un método anticonceptivo efectivo** desde el cribado hasta 1 año de seguimiento desde la última dosis del tratamiento del estudio.

  • Edad fértil definida como no estar esterilizado quirúrgicamente (hombres y mujeres) o no haber estado libre de menstruación durante > 1 año (solo mujeres)

    • Anticoncepción altamente efectiva se define como el uso de un dispositivo intrauterino (DIU), combinación de dos métodos dependientes del usuario de los cuales solo uno puede ser un método de barrera, o abstinencia verdadera de relaciones heterosexuales cuando esto esté en línea con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto. La abstinencia periódica, la declaración de abstinencia durante la duración del estudio, el coitus interruptus y la amenorrea por lactancia no son métodos aceptables de anticoncepción. Algunos anticonceptivos hormonales pueden interactuar con el fármaco en investigación o afectar los resultados del estudio. Generalmente, se recomienda el uso estable de anticonceptivos hormonales durante al menos 6 meses, o según lo considere apropiado el investigador principal.
  • Cualquier anomalía de laboratorio que se considere transitoria puede repetirse a discreción del investigador principal del sitio. Si el valor repetido no impide la participación y el participante potencial cumpliría de otro modo con los criterios del estudio, entonces puede proceder con la inscripción según la discreción del investigador.

CRITERIOS DE EXCLUSIÓN:

Medicamentos/terapias previos y concomitantes

• 1. Tratamiento previo con Itolizumab u otras terapias dirigidas a CD6.
• 2. Participación previa o actual en un estudio de investigación en el que un participante potencial recibió un agente inmunomodulador o cuidado de la diabetes, a menos que el participante estuviera en el brazo de placebo.
• 3. Otros agentes de investigación, biológicos (incluidas inmunoterapias celulares)
• 4. Terapia antiinflamatoria (Excepción: Los agentes antiinflamatorios de venta libre (p. ej., ibuprofeno, Tylenol) generalmente están permitidos)
• 5. Corticosteroides sistémicos dentro de los 14 días previos a la leucaféresis
• 6. Terapia inmunosupresora sistémica (p. ej., ciclosporina-A, ciclofosfamida)
• 7. Vacuna(s) dentro de las 8 semanas previas a la leucaféresis
• 8. Trasplante de órgano previo
• 9. La última dosis de estimulantes de células beta (p. ej., sulfonilureas), agonistas del péptido similar al glucagón tipo 1, inhibidores de la dipeptidil peptidasa-IV, sensibilizadores a la insulina (p. ej., metformina, tiazolidinedionas), verapamilo, debe ser al menos 30 días antes de la inscripción.

Otras enfermedades o condiciones

• 10. Enfermedad cardíaca inestable definida por uno de los siguientes:
• 11. Arritmia y/o enfermedad arterial coronaria no controlada
• 12. Eventos cardíacos como infarto de miocardio (IM) dentro de los últimos 6 meses
• 13. Insuficiencia cardíaca clase III-IV de la NYHA (Asociación del Corazón de Nueva York)
• 14. Fibrilación auricular o hipertensión no controlada
• 15. Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar al agente del estudio
• 16. Antecedentes de accidente cerebrovascular o hemorragia intracraneal dentro de los 6 meses previos al cribado

• 17. Otros trastornos autoinmunes/inflamatorios excepto:

  1. Hipotiroidismo estable o tratado,
  2. Enfermedad de Graves
  3. Enfermedad celíaca
  4. Psoriasis
• 18. Infección activa que requiera hospitalización o antibióticos intravenosos y/o antivirales
• 19. Cualquier antecedente de VIH.
• 20. Resultado positivo conocido para infección crónica por VHB (definida por positividad de HBsAg).
• 21. Se puede administrar profilaxis antiviral según las pautas institucionales

• 22. Antecedentes de malignidad previa dentro de los 5 años previos a la inscripción con excepción de lo siguiente:

  1. Malignidad tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida presente durante ≥ 2 años antes del inicio de la terapia en el estudio actual;
  2. Cáncer de piel basal sin evidencia de enfermedad con lesiones activas;
  3. Carcinomas in situ adecuadamente tratados (p. ej., cervical, esofágico, etc.) sin evidencia de enfermedad;
  4. Cáncer de próstata asintomático manejado con estrategia de "vigilancia activa"
• 23. Enfermedad no controlada clínicamente significativa
• 24. Solo mujeres: embarazadas o en período de lactancia
• 25. Cualquier otra condición (incluyendo condición psicosocial, problemas médicos o anomalías de laboratorio) que, en opinión del Investigador, contraindique/interfiera con la participación del paciente en el estudio clínico o cause un mayor riesgo a una enfermedad preexistente, debido a preocupaciones de seguridad con los procedimientos/tratamiento del estudio clínico.

• 26. Cualquier otra condición (como reacción de hipersensibilidad a los medicamentos/componentes del estudio) que confundiría los resultados del estudio

  • Cualquier anomalía de laboratorio que se considere transitoria puede repetirse a discreción del investigador principal del sitio. Si el valor repetido no impide la participación y el participante potencial cumpliría de otro modo con los criterios del estudio, entonces puede proceder con la inscripción según la discreción del investigador.

Incumplimiento

__27. Participantes potenciales que, en opinión del investigador, puedan no ser capaces de cumplir con todos los procedimientos del estudio (incluyendo problemas de cumplimiento relacionados con viabilidad/logística).