伊沃内昔单抗单药及联合卡铂/培美曲塞治疗NSCLC

纳入标准：

• 经组织学或细胞学证实的晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌，不适合根治性切除或放疗。
• AGA要求如下：

Ivonescimab单药治疗：根据当地检测，肿瘤携带经典EGFR致敏突变（即L858R、19号外显子缺失）或ALK、ROS1、RET或NTRK1-3融合。
注：EGFR突变阳性NSCLC患者的入组人数上限为10人（以确保对非EGFR疾病亚组的评估）。
Ivonescimab联合卡铂/培美曲塞：根据当地检测，肿瘤携带ALK、ROS1、RET或NTRK1-3融合。

• 既往治疗要求如下：

  a. 既往基因型特异性标准靶向治疗必须至少包括以下一种合适的TKI：i. EGFR致敏突变：第三代EGFR TKI，如奥希替尼或拉泽替尼 ii.
  ALK融合：第三代或第四代ALK TKI，如劳拉替尼或奈拉达替尼（NVL-655） iii.
  ROS1融合：克唑替尼、恩曲替尼、瑞普替尼或他雷替尼 iv.
  RET融合：塞普替尼或普拉替尼 v. NTRK1-3融合：恩曲替尼、拉罗替尼或瑞普替尼 Ivonescimab单药治疗：必须接受过铂类/培美曲塞化疗。
  既往系统治疗线数（包括化疗或TKI线数）无限制。
  Ivonescimab联合卡铂/培美曲塞：不得接受过任何既往化疗。
  既往TKI使用线数无限制。

• 根据RECIST v1.1标准，两个队列均需由研究者评估至少存在1个可测量病灶。
• 受试者必须愿意接受强制性的治疗前和进展后组织活检。
  若在研究入组前6个月内可获得存档治疗前组织，且活检后未接受新的系统性治疗，经与主要研究者讨论后，可省略重复治疗前活检。
  治疗中组织活检（周期2第1天前7天内获取）对队列1患者为强制性，对队列2患者为可选。在特定情况下，若医学上认为不安全/不可行，经与主要研究者讨论后可给予例外。
• 允许临床无症状的已治疗或未治疗脑转移，前提是在研究入组前2周内未因中枢神经系统症状需要增加类固醇剂量。
• 年龄≥18岁。
• ECOG体能状态为0或1。

• 充分的器官功能：

  a. 血液学（筛查CBC前7天内未输血或使用生长因子治疗）：i. 绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1.5×10⁹/L ii.
  血小板计数≥100×10⁹/L iii.
  血红蛋白≥9.0 g/dL b.
  肾脏：i. 使用Cockcroft-Gault公式计算肌酐清除率（CrCl）≥50 mL/min（队列1和2）或估算肾小球滤过率（eGFR）值≥60 mL/min（队列1）或≥30 mL/min（队列2）使用Cockcroft-Gault公式或估算肾小球滤过率（eGFR） ii.
  尿蛋白<2+或24小时尿蛋白定量<1.0 g c.
  肝脏：i. 血清总胆红素（TBIL）≤1.5×正常上限（ULN）；对于肝转移或确诊/疑似吉尔伯特综合征患者，TBIL≤3×ULN ii.
  天冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）

  • 2.5×ULN；对于肝转移患者，AST和ALT≤5×ULN d.
    凝血功能：凝血酶原时间（PT）或国际标准化比值（INR）
  • 1.5×ULN，且部分凝血活酶时间（PTT）或活化部分凝血活酶时间（aPTT）≤1.5×ULN（除非异常与凝血病无关）。
    此条仅适用于未接受治疗性抗凝治疗的患者。
    接受治疗性抗凝治疗的患者在研究入组前应至少稳定剂量一个月。
• 育龄女性患者必须在首次ivonescimab给药前或知情同意书中区域特定指南规定的血清妊娠试验结果为阴性，并在首次给药当天给药前尿妊娠试验为阴性。
• 有生育能力的女性患者与未绝育男性伴侣发生性行为，必须同意从筛查开始至最后一次ivonescimab给药后90天，以及最后一次卡铂和培美曲塞给药后6个月，使用高效避孕方法。
• 未绝育男性患者与有生育能力的女性伴侣、怀孕或哺乳伴侣发生性行为，必须同意在治疗期间至最后一次ivonescimab给药后90天，以及最后一次卡铂和培美曲塞给药后90天，使用屏障避孕（男用避孕套）。
  有生育能力女性伴侣的男性患者必须确保其女性伴侣同意在治疗期间至最后一次ivonescimab给药后90天，以及最后一次卡铂和培美曲塞给药后90天，使用至少一种高效避孕方法。

排除标准：

• 既往接受过免疫检查点抑制剂或其他T细胞免疫调节抗体（包括抗CTLA-4、抗PD-1和/或抗PD-L1药物）治疗的参与者。
• 首次ivonescimab给药前4周内接受过大手术或严重创伤，或计划在首次ivonescimab给药后4周内进行大手术（由研究者确定）。
  首次ivonescimab给药前3天内进行过小局部手术（不包括中心静脉置管和输液港植入）。

• 首次ivonescimab给药前4周内有出血倾向或凝血病史和/或临床显著出血症状或风险，包括但不限于：

  1. 咯血（定义为咳出≥0.5茶匙新鲜血液或小血块）。
     注：允许与诊断性支气管镜检查相关的短暂咯血。
  2. 鼻出血/鼻衄（允许血性鼻分泌物）
  3. 不允许在首次ivonescimab给药前使用预防性或全剂量抗凝剂或抗血小板药物进行不稳定治疗；抗凝剂剂量稳定性定义为在研究入组前至少一个月保持相同剂量。
  4. 允许使用全剂量抗凝剂，前提是国际标准化比值（INR）或活化部分凝血活酶时间（aPTT）根据入组机构的医疗标准在治疗范围内。
• 口服降压药后反复收缩压≥150 mmHg或舒张压≥100 mmHg的控制不佳的高血压。

• 首次ivonescimab给药前2年内需要系统性治疗的活动性自身免疫或肺部疾病（例如，使用疾病修饰药物、泼尼松>10 mg/天或等效剂量、免疫抑制剂治疗）；但以下情况允许：

  1. 允许替代治疗（例如，甲状腺素、胰岛素或用于肾上腺或垂体功能不全的生理性皮质类固醇替代治疗）。
  2. 允许间歇使用支气管扩张剂、吸入性皮质类固醇或局部皮质类固醇注射。

• 首次ivonescimab给药前有重大疾病史，具体包括：

  1. 不稳定型心绞痛、心肌梗死、充血性心力衰竭（纽约心脏协会[NYHA]分级≥2级）或不稳定血管疾病（例如，有破裂风险的主动脉瘤、烟雾病）在首次ivonescimab给药前6个月内需要住院治疗，或其他可能影响研究药物安全性评估的心脏损害（例如，控制不佳的心律失常、心肌缺血）
  2. 首次ivonescimab给药前6个月内有食管胃静脉曲张、严重溃疡、不愈合伤口、腹部瘘管、腹腔内脓肿或急性胃肠道出血史
  3. 首次ivonescimab给药前6个月内有任何级别的动脉血栓栓塞事件、3级及以上静脉血栓栓塞事件（根据国家癌症研究所[NCI]不良事件通用术语标准[CTCAE]6.0）、短暂性脑缺血发作、脑血管意外、高血压危象或高血压脑病史
  4. 首次ivonescimab给药前4周内慢性阻塞性肺疾病急性加重
  5. 首次ivonescimab给药前6个月内有胃肠道穿孔和/或瘘管史、胃肠道梗阻史（包括需要肠外营养的不完全性肠梗阻）、广泛肠切除史（部分结肠切除或广泛小肠切除）

• 筛查期影像学显示患者存在：

  1. 影像学记录的主要血管侵犯证据（中央肺动脉、中央肺静脉、主动脉、头臂干、颈总动脉、锁骨下动脉、上腔静脉）或肿瘤侵犯器官（心脏、气管、食管、中央支气管[不包括段支气管]），或研究者认为存在食管气管瘘或食管胸膜瘘风险。
  2. 影像学证据显示主要血管被肿瘤包绕导致血管狭窄，或肺内空洞或坏死，研究者认为将显著增加出血风险。
• 有症状的中枢神经系统转移、有出血特征的中枢神经系统转移、中枢神经系统转移≥1.5 cm、首次ivonescimab给药前7天内接受过中枢神经系统放疗、第一周期内可能需要中枢神经系统放疗，或软脑膜疾病。
  注：患者必须已停用皮质类固醇或正在接受生理性皮质类固醇替代治疗（泼尼松≤10 mg/天或等效剂量）。
• 计划首次ivonescimab给药前4周内接种过活疫苗或减毒活疫苗，或计划在研究期间接种活疫苗或减毒活疫苗。
  允许接种灭活疫苗。
• 首次ivonescimab给药前4周内有严重感染，包括但不限于需要住院的合并症、败血症或严重肺炎；首次ivonescimab给药前2周内需要系统性抗感染治疗的活动性感染（由研究者确定）（不包括乙型或丙型肝炎的抗病毒治疗）
• 存在CTCAE 6.0版≥2级的已有周围神经病变
• 临床有症状的未控制胸腔积液、心包积液或腹水
  注：允许使用留置导管（例如PleurX）管理的患者。
• 当前有任何间质性肺病或肺炎证据，或既往有需要系统性皮质类固醇治疗的间质性肺病或非感染性肺炎史
• 活动性或既往有炎症性肠病史（例如，克罗恩病、溃疡性结肠炎或慢性腹泻）
• 已知人类免疫缺陷病毒（HIV）病史且病毒载量未受控
• 当前使用系统性皮质类固醇（>10 mg/天泼尼松或等效剂量）
• 已知异体器官移植或异体造血干细胞移植史
• 活动性乙型肝炎患者需在首次ivonescimab给药前一个月接受适当抗病毒治疗，乙型肝炎DNA聚合酶链反应（PCR）水平稳定或下降，且耐受性可接受。
  所有活动性丙型肝炎患者（丙型肝炎病毒[HCV]抗体阳性且HCV RNA水平高于检测下限）均排除。
• 已知对任何研究药物成分过敏；已知对其他单克隆抗体有严重超敏反应史
• 根据治疗研究者判断，有任何可能混淆研究结果、干扰患者全程参与研究、可能导致更高医疗风险和/或不利于患者参与研究的情况（医学[包括既往抗癌治疗的不良事件、肿瘤继发性疾病]、手术或精神[包括药物滥用]）或实验室异常史或当前证据
• 患者正在哺乳或计划在研究期间哺乳