Ivonescimab Alene Og Med Carboplatin/Pemetrexed Til NSCLC

Inklusionskriterier:

• Histologisk eller cytologisk bekræftet fremskreden eller metastatisk ikke-pladecelle NSCLC, der ikke er egnet til kurativ resektion eller strålebehandling.
• AGA-krav som følger:

Ivonescimab-monoterapi: Tumor med klassisk EGFR-sensibiliserende mutation (dvs. L858R, ekson 19-deletion) eller ALK-, ROS1-, RET- eller NTRK1-3-fusion ifølge lokal test.
Bemærk: Antallet af patienter med EGFR-mutationspositiv NSCLC, der indgår, vil være begrænset til maksimalt 10 (for at sikre vurdering af ikke-EGFR-sygdomsunderkategorier).
Ivonescimab plus carboplatin/pemetrexed: Tumor med ALK-, ROS1-, RET- eller NTRK1-3-fusion ifølge lokal test.

• Tidligere behandlingskrav som følger:

  a. Tidligere genotypspecifik standardmålrettet terapi skal have inkluderet mindst én genotypepassende TKI(e) angivet nedenfor: i. EGFR-sensibiliserende mutation: en tredjegenerations EGFR-TKI såsom osimertinib eller lazertinib ii.
  ALK-fusion: en tredje- eller fjerdegenerations ALK-TKI såsom lorlatinib eller neladalkib (NVL-655) iii.
  ROS1-fusion: crizotinib, entrectinib, repotrectinib eller taletrectinib iv.
  RET-fusion: selpercatinib eller pralsetinib v. NTRK1-3-fusion: entrectinib, larotrectinib eller repotrectinib Ivonescimab-monoterapi: Skal have modtaget platin/pemetrexed-kemoterapi.
  Ingen begrænsninger på antallet af tidligere systemiske behandlingslinjer, inklusive antallet af kemoterapilinjer eller TKI(e).
  Ivonescimab plus carboplatin/pemetrexed: Må ikke have modtaget nogen tidligere kemoterapi.
  Ingen begrænsninger på antallet af tidligere TKI(e).

• Mindst 1 måleligt læsion vurderet af undersøgeren ifølge RECIST v1.1-kriterierne for begge kohorter.
• Deltagere skal være villige til at gennemgå de obligatoriske præbehandlings- og efter-progression vævsbiopsier.
  Hvis arkivpræbehandlingsvæv er tilgængeligt fra inden for 6 måneder før studiestart, uden ny mellemliggende systemisk terapi siden biopsien, kan en gentagen præbehandlingsbiopsi undlades efter diskussion med hovedundersøgeren.
  Behandlingsvævsbiopsi (indhentet inden for 7 dage før Cyklus 2 Dag 1) vil være obligatorisk for patienter i Kohorte 1 og valgfri for patienter i Kohorte 2. I udvalgte tilfælde, hvis det medicinsk vurderes usikkert/ikke gennemførligt, kan der gives dispensation efter diskussion med hovedundersøgeren.
• Klinisk asymptomatiske behandlede eller ubehandlede hjernemetastaser er tilladt, hvis de ikke har krævet øgede doser af steroider inden for 2 uger før studiestart for CNS-symptomer.
• Alder ≥18 år.
• ECOG-performance-status på 0 eller 1.

• Tilstrækkelig organfunktion:

  a. Hematologi (ingen blodtransfusioner eller vækstfaktorterapi brugt inden for 7 dage af screenings-CBC): i. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L ii.
  Blodpladetal ≥ 100 × 10⁹/L iii.
  Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL b.
  Nyrer: i. Kreatininclearance (CrCl) ≥ 50 mL/min ved brug af Cockcroft-Gault-formlen (Kohorte 1 og 2) eller estimeret glomerulært filtrationsrate (eGFR) værdi ≥ 60 mL/min (for Kohorte 1) eller ≥30 mL/min (for Kohorte 2) ved brug af Cockcroft-Gault-formlen eller estimeret glomerulært filtrationsrate (eGFR) ii.
  Urinprotein < 2+ eller 24-timers urinproteinkvantificering < 1,0 g c.
  Lever: i. Serum totalt bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × øvre grænseværdi (ULN); for patienter med levermetastaser eller bekræftet/mistænkt Gilberts syndrom, TBIL ≤3 × ULN ii.
  Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT)

  • 2,5 × ULN; for patienter med levermetastaser, AST og ALT ≤ 5 × ULN d.
    Koagulation: protrombin tid (PT) eller international normaliseret ratio (INR)
  • 1,5 × ULN, og partiel protrombin tid (PTT) eller aktiveret partiel tromboplastin tid (aPTT) ≤ 1,5 × ULN (medmindre abnormiteter ikke er relateret til koagulopati).
    Dette gælder kun for patienter, der ikke er på terapeutisk antikoagulation.
    Patienter, der modtager terapeutisk antikoagulation, skal have været på en stabil dosis i mindst en måned før studiestart.
• Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal have negative serum graviditetstestresultater før første ivonescimab-dosis eller ifølge regionsspecifik vejledning dokumenteret i informeret samtykke og en negativ urin graviditetstest på dagen for første dosis før dosering.
• Kvindelig patient med fødedygtighed, der har sex med en usteriliseret mandlig partner, skal acceptere at bruge en højeffektiv præventionsmetode fra starten af screening til 90 dage efter sidste dosis af ivonescimab og til 6 måneder efter sidste dosis af carboplatin og pemetrexed.
• Usteriliserede mandlige patienter, der har sex med en kvindelig partner med fødedygtighed, eller en gravid eller ammende partner, skal acceptere at bruge barriereprævention (mandskondom) i hele behandlingsperioden til 90 dage efter sidste dosis af ivonescimab og til 90 dage efter sidste dosis af carboplatin og pemetrexed.
  Mandlige patienter med kvindelige partnere med fødedygtighed skal have, at den kvindelige partner accepterer at bruge mindst 1 form for højeffektiv prævention i hele behandlingsperioden til 90 dage efter sidste dosis af ivonescimab og til 90 dage efter sidste dosis af carboplatin og pemetrexed.

Eksklusionskriterier:

• Deltagere tidligere behandlet med immunkontrolpunkthæmmere eller andre T-celle immunmodulerende antistoffer, inklusive anti-CTLA-4, anti-PD-1 og/eller anti-PD-L1-midler.
• Store kirurgiske indgreb eller alvorlig traume inden for 4 uger før første ivonescimab-dosis eller planer om store kirurgiske indgreb inden for 4 uger efter første ivonescimab-dosis (som bestemt af undersøgeren).
  Mindre lokale procedurer (eksklusive central venekateterisering og portimplantation) inden for 3 dage før første ivonescimab-dosis.

• Tidligere tendens til blødning eller koagulopati og/eller klinisk signifikante blødningssymptomer eller risiko inden for 4 uger før første ivonescimab-dosis, inklusive men ikke begrænset til:

  1. Hæmoptyse (defineret som hoste op ≥ 0,5 teske frisk blod eller små blodpropper).
     Bemærk: Forbigående hæmoptyse forbundet med diagnostisk bronkoskopi er tilladt.
  2. Næseblod/epistaxis (blødende næseflåd er tilladt)
  3. Nuværende brug af profylaktiske eller fulddosis antikoagulantia eller anti-plade midler til terapeutiske formål, der ikke er stabile før første ivonescimab-dosis, er ikke tilladt; stabilitet af antikoagulationsdosis vil være defineret ved at forblive på samme dosis i mindst en måned før studiestart.
  4. Brugen af fulddosis antikoagulantia er tilladt, så længe den international normaliserede ratio (INR) eller aktiveret partiel tromboplastin tid (aPTT) er inden for terapeutiske grænser ifølge det pågældende institutions medicinske standard.
• Dårligt kontrolleret hypertension med gentagen systolisk blodtryk ≥ 150 mmHg eller diastolisk blodtryk ≥ 100 mmHg efter oral antihypertensiv terapi.

• Aktiv autoimmun eller lunge sygdom, der kræver systemisk terapi (f.eks. med sygdomsmodificerende lægemidler, prednison >10 mg dagligt eller ækvivalent, immunosuppressiv terapi) inden for 2 år før første ivonescimab-dosis; dog vil følgende være tilladt:

  1. Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroid erstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens) er tilladt.
  2. Intermitterende brug af bronkodilatatorer, inhalerede kortikosteroider eller lokale kortikosteroidinjektioner er tilladt.

• Tidligere hoved sygdomme før første ivonescimab-dosis, specifikt:

  1. Ustabil angina pectoris, myokardieinfarkt, kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association [NYHA] klassifikation ≥ grad 2) eller ustabil vaskulær sygdom (f.eks. aortaaneurisme med risiko for rupture, Moyamoya-sygdom), der krævede indlæggelse inden for 6 måneder før første ivonescimab-dosis, eller anden kardial svækkelse, der kan påvirke sikkerhedsvurderingen af studielægemidlet (f.eks. dårligt kontrollerede arytmier, myokardieiskæmi)
  2. Tidligere øsofagus gastriske varicer, alvorlige ulcera, sår, der ikke heler, abdominal fistel, intra-abdominale abscesser eller akut gastrointestinal blødning inden for 6 måneder før første ivonescimab-dosis
  3. Tidligere arteriel tromboembolisk hændelse af enhver grad, venøs tromboembolisk hændelse af grad 3 og derover, som specificeret i National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 6.0, transitorisk iskæmisk anfald, cerebrovaskulært accident, hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati inden for 6 måneder før første ivonescimab-dosis
  4. Akut eksacerbation af kronisk obstruktiv lungesygdom inden for 4 uger før første ivonescimab-dosis
  5. Tidligere perforation af gastrointestinalkanalen og/eller fistel, tidligere gastrointestinal obstruktion (inklusive ufuldstændig tarmobstruktion, der kræver parenteral ernæring), omfattende tarmresektion (partiel kolektomi eller omfattende tyndtarmsresektion) inden for 6 måneder før første ivonescimab-dosis

• Billeddannelse i screeningsperioden viser, at patienten har:

  1. Radiologisk dokumenteret bevis for hoved blodåre invasion (central lungearterie, centrale lungevener, aorta, brachiocephalic arterie, fælles carotis arterie, subclavia arterie, vena cava superior) eller tumor, der invaderer organer (hjerte, trachea, øsofagus, centrale bronkier [ikke inklusive segmentale bronkier]) eller hvis der er risiko for esophagotracheal eller esophagopleural fistel efter undersøgerens vurdering.
  2. Radiografisk bevis for hoved blodåre indkapsling med indsnævring af åren eller intratumor lungekavitation eller nekrose, som undersøgeren vurderer vil udgøre en signifikant forøget risiko for blødning.
• Symptomatiske CNS-metastaser, CNS-metastaser med hæmoragiske træk, CNS-metastase ≥ 1,5 cm, CNS-strålebehandling inden for 7 dage før første ivonescimab-dosis, potentielt behov for CNS-strålebehandling i første cyklus, eller leptomeningeal sygdom.

Bemærk: Patienter skal have ophørt med kortikosteroider eller være på fysiologisk kortikosteroid erstatningsterapi (prednison ≤ 10 mg dagligt eller ækvivalent).

• Levende vaccine eller levende svækket vaccine inden for 4 uger før planlagt første ivonescimab-dosis, eller hvis planlagt til at modtage en levende vaccine eller levende svækket vaccine i studieperioden.
  Inaktiverede vacciner er tilladt.
• Alvorlig infektion inden for 4 uger før første ivonescimab-dosis, inklusive men ikke begrænset til komorbiditeter, der kræver indlæggelse, sepsis eller alvorlig lungebetændelse; aktiv infektion (som bestemt af undersøgeren), der kræver systemisk anti-infektiv terapi inden for 2 uger før første ivonescimab-dosis (eksklusive antiviral terapi for hepatitis B eller C)
• Har præeksisterende perifer neuropati, der er ≥ Grad 2 ifølge CTCAE version 6
• Ukontrollerede pleuraeffusioner, pericardieeffusioner eller ascites, der er klinisk symptomatiske Bemærk: Patienter håndteret med indlægningskatetre (f.eks. PleurX) er tilladt.
• Ethvert tegn på nuværende ILD eller pneumonitis eller en tidligere historie med ILD eller ikke-infektiøs pneumonitis, der krævede systemiske kortikosteroider
• Aktiv eller tidligere historie med inflammatorisk tarmsygdom (f.eks. Crohns sygdom, ulcerøs colitis eller kronisk diarré)
• Kendt historie med humant immundefektvirus (HIV), hvis viralbelastning ikke er kontrolleret.
• Nuværende brug af systemiske kortikosteroider (>10 mg dagligt prednison eller ækvivalent)
• Kendt historie med allogen organtransplantation eller allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation
• Patienter med aktiv hepatitis B skal have stabile eller faldende niveauer af hepatitis B-DNA ved polymerasekædereaktion (PCR) på passende antiviral terapi med acceptabel tolerabilitet i en måned før første ivonescimab-dosis.
  Alle patienter med aktiv hepatitis C (hepatitis C-virus [HCV] antistof positiv med HCV RNA-niveauer over nedre detektionsgrænse) er udelukket.
• Kendt allergi over for enhver komponent af ethvert studielægemiddel; kendt historie med alvorlig overfølsomhed over for andre monoklonale antistoffer
• Historie eller nuværende bevis for enhver tilstand (medicinsk [inklusive bivirkninger fra tidligere anticancer terapi, lidelser sekundære til tumor], kirurgisk eller psykiatrisk [inklusive stofmisbrug]), eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre studieresultaterne, forstyrre patientens deltagelse i hele studieperioden, kan føre til højere medicinsk risiko og/eller ikke er i patientens bedste interesse at deltage, efter behandlende undersøgers vurdering
• Patienten ammer eller planlægger at amme under studiet