Ивонисецимаб отдельно и в комбинации с карбоплатином/пеметрекседом при НМРЛ

Критерии включения:

• Гистологически или цитологически подтвержденный распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) немелкоклеточного типа, не поддающийся радикальной резекции или лучевой терапии.
• Требования к генетическому профилю опухоли (AGA) следующие:

Монотерапия ивонесимабом: Опухоль с классической сенсибилизирующей мутацией EGFR (например, L858R, делеция экзона 19) или слиянием ALK, ROS1, RET или NTRK1-3 по данным локального тестирования. Примечание: Количество пациентов с EGFR-мутантным НМРЛ будет ограничено максимум 10 пациентами (для обеспечения оценки подгрупп без мутации EGFR). Ивонесимаб плюс карбоплатин/пеметрексед: Опухоль со слиянием ALK, ROS1, RET или NTRK1-3 по данным локального тестирования.

• Требования к предшествующей терапии следующие:

  a. Предшествующая стандартная таргетная терапия, специфичная для генотипа, должна была включать как минимум один(и) соответствующий генотипу ингибитор тирозинкиназы (TKI), указанный ниже: i. Сенсибилизирующая мутация EGFR: TKI третьего поколения, такой как осимертиниб или лазертиниб ii. Слияние ALK: TKI третьего или четвертого поколения, такой как лорлатиниб или неладалкиб (NVL-655) iii. Слияние ROS1: кризотиниб, ентректиниб, репотректиниб или талетректиниб iv. Слияние RET: селперкатиниб или пралсетиниб v. Слияние NTRK1-3: ентректиниб, лартректиниб или репотректиниб. Монотерапия ивонесимабом: Должна была быть проведена химиотерапия платиной/пеметрекседом. Нет ограничений на количество предшествующих линий системной терапии, включая количество линий химиотерапии или TKI. Ивонесимаб плюс карбоплатин/пеметрексед: Не должно было быть проведено никакой предшествующей химиотерапии. Нет ограничений на количество предшествующих TKI.

• Как минимум 1 измеримое поражение по оценке исследователя в соответствии с критериями RECIST v1.1 для обеих когорт.
• Участники должны быть готовы пройти обязательные биопсии ткани до лечения и после прогрессирования. Если архивная ткань до лечения доступна в течение 6 месяцев с момента включения в исследование, и с момента биопсии не проводилась новая системная терапия, повторная биопсия до лечения может быть опущена после обсуждения с главным исследователем. Биопсия ткани во время лечения (полученная в течение 7 дней до Дня 1 Цикла 2) будет обязательной для пациентов в Когорте 1 и опциональной для пациентов в Когорте 2. В отдельных случаях, если это медицински небезопасно/невыполнимо, исключение может быть предоставлено после обсуждения с главным исследователем.
• Клинически бессимптомные леченные или нелеченные метастазы в головной мозг разрешены, если они не требовали увеличения доз стероидов в течение 2 недель до включения в исследование для симптомов со стороны ЦНС.
• Возраст ≥18 лет.
• Общее состояние по шкале ECOG 0 или 1.

• Адекватная функция органов:

  a. Гематология (без переливания крови или терапии факторами роста в течение 7 дней до скринингового общего анализа крови): i. Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥ 1,5 × 10^9/л ii. Количество тромбоцитов ≥ 100 × 10^9/л iii. Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл b. Почки: i. Клиренс креатинина (CrCl) ≥ 50 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта (Когорты 1 и 2) или расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) ≥ 60 мл/мин (для Когорты 1) или ≥30 мл/мин (для Когорты 2) по формуле Кокрофта-Голта или расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) ii. Белок в моче < 2+ или количественное определение белка в суточной моче < 1,0 г c. Печень: i. Общий билирубин сыворотки (ОБ) ≤ 1,5 × верхней границы нормы (ВГН); для пациентов с метастазами в печень или подтвержденным/подозреваемым синдромом Жильбера, ОБ ≤3 × ВГН ii. Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ)

  • 2,5 × ВГН; для пациентов с метастазами в печень, АСТ и АЛТ ≤ 5 × ВГН d. Коагуляция: протромбиновое время (ПВ) или международное нормализованное отношение (МНО)
  • 1,5 × ВГН, и частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) или активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 × ВГН (если отклонения не связаны с коагулопатией). Это относится только к пациентам, не получающим терапевтическую антикоагулянтную терапию. Пациенты, получающие терапевтическую антикоагулянтную терапию, должны получать стабильную дозу как минимум в течение одного месяца до включения в исследование.
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат анализа сыворотки на беременность до первой дозы ивонесимаба или в соответствии с региональными рекомендациями, указанными в информированном согласии, и отрицательный результат анализа мочи на беременность в день первой дозы перед введением препарата.
• Женщина детородного возраста, имеющая половые контакты с нестерилизованным мужчиной, должна согласиться использовать высокоэффективный метод контрацепции с начала скрининга до 90 дней после последней дозы ивонесимаба и до 6 месяцев после последних доз карбоплатина и пеметрекседа.
• Нестерилизованные мужчины, имеющие половые контакты с женщиной детородного возраста, беременной или кормящей партнершей, должны согласиться использовать барьерную контрацепцию (мужской презерватив) в течение всего периода лечения до 90 дней после последней дозы ивонесимаба и до 90 дней после последних доз карбоплатина и пеметрекседа. Мужчины с женщинами детородного возраста должны обеспечить, чтобы их партнерша согласилась использовать как минимум 1 высокоэффективный метод контрацепции в течение всего периода лечения до 90 дней после последней дозы ивонесимаба и до 90 дней после последних доз карбоплатина и пеметрекседа.

Критерии исключения:

• Участники, ранее получавшие ингибиторы иммунных контрольных точек или другие антитела, модулирующие Т-клеточный иммунитет, включая анти-CTLA-4, анти-PD-1 и/или анти-PD-L1 препараты.
• Крупные хирургические вмешательства или серьезные травмы в течение 4 недель до первой дозы ивонесимаба или планы на крупные хирургические вмешательства в течение 4 недель после первой дозы ивонесимаба (по оценке исследователя). Мелкие локальные процедуры (за исключением катетеризации центральных вен и имплантации порта) в течение 3 дней до первой дозы ивонесимаба.

• В анамнезе склонность к кровотечениям или коагулопатия и/или клинически значимые симптомы кровотечения или риск в течение 4 недель до первой дозы ивонесимаба, включая, но не ограничиваясь:

  1. Кровохарканье (определяется как откашливание ≥ 0,5 чайной ложки свежей крови или небольших сгустков крови). Примечание: допускается транзиторное кровохарканье, связанное с диагностической бронхоскопией.
  2. Носовое кровотечение/эпистаксис (кровянистые выделения из носа допускаются)
  3. Текущее использование профилактических или терапевтических доз антикоагулянтов или антиагрегантов в терапевтических целях, не стабильных до первой дозы ивонесимаба, не допускается; стабильность дозировки антикоагулянтов будет определяться как прием одной и той же дозы как минимум в течение одного месяца до включения в исследование.
  4. Использование терапевтических доз антикоагулянтов разрешено при условии, что международное нормализованное отношение (МНО) или активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) находится в терапевтических пределах в соответствии с медицинским стандартом учреждения, включающего пациента.
• Плохо контролируемая артериальная гипертензия с повторяющимся систолическим артериальным давлением ≥ 150 мм рт. ст. или диастолическим артериальным давлением ≥ 100 мм рт. ст. после пероральной антигипертензивной терапии.

• Активное аутоиммунное или легочное заболевание, требующее системной терапии (например, с применением болезнь-модифицирующих препаратов, преднизолона >10 мг ежедневно или эквивалента, иммуносупрессивной терапии) в течение 2 лет до первой дозы ивонесимаба; однако следующие случаи будут разрешены:

  1. Разрешена заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при недостаточности надпочечников или гипофиза).
  2. Разрешается интермиттирующее использование бронходилататоров, ингаляционных кортикостероидов или местных инъекций кортикостероидов.

• В анамнезе серьезные заболевания до первой дозы ивонесимаба, в частности:

  1. Нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда, застойная сердечная недостаточность (классификация Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA] ≥ 2 степени) или нестабильное сосудистое заболевание (например, аневризма аорты с риском разрыва, болезнь Моямоя), потребовавшие госпитализации в течение 6 месяцев до первой дозы ивонесимаба, или другие нарушения сердечной деятельности, которые могут повлиять на оценку безопасности исследуемого препарата (например, плохо контролируемые аритмии, ишемия миокарда)
  2. В анамнезе варикозное расширение вен пищевода и желудка, тяжелые язвы, незаживающие раны, абдоминальные свищи, внутрибрюшные абсцессы или острое желудочно-кишечное кровотечение в течение 6 месяцев до первой дозы ивонесимаба
  3. В анамнезе артериальные тромбоэмболические события любой степени, венозные тромбоэмболические события 3 степени и выше, как указано в Общих критериях терминологии для нежелательных явлений (CTCAE) 6.0 Национального института рака (NCI), транзиторная ишемическая атака, цереброваскулярное нарушение, гипертонический криз или гипертоническая энцефалопатия в течение 6 месяцев до первой дозы ивонесимаба
  4. Обострение хронической обструктивной болезни легких в течение 4 недель до первой дозы ивонесимаба
  5. В анамнезе перфорация желудочно-кишечного тракта и/или свищ, кишечная непроходимость (включая неполную кишечную непроходимость, требующую парентерального питания), обширная резекция кишечника (частичная колэктомия или обширная резекция тонкой кишки) в течение 6 месяцев до первой дозы ивонесимаба

• Визуализация в период скрининга показывает, что у пациента имеется:

  1. Рентгенологически документированные свидетельства инвазии крупных кровеносных сосудов (центральная легочная артерия, центральные легочные вены, аорта, плечеголовной ствол, общая сонная артерия, подключичная артерия, верхняя полая вена) или прорастания опухоли в органы (сердце, трахея, пищевод, центральные бронхи [не включая сегментарные бронхи]) или, по мнению исследователя, существует риск пищеводно-трахеального или пищеводно-плеврального свища.
  2. Рентгенологические признаки сдавления крупного кровеносного сосуда с сужением просвета сосуда или внутриопухолевой легочной кавитации или некроза, которые, по мнению исследователя, представляют значительно повышенный риск кровотечения.
• Симптомные метастазы в ЦНС, метастазы в ЦНС с геморрагическими признаками, метастаз в ЦНС ≥ 1,5 см, лучевая терапия ЦНС в течение 7 дней до первой дозы ивонесимаба, потенциальная необходимость в лучевой терапии ЦНС в течение первого цикла или лептоменингеальное заболевание.

Примечание: Пациенты должны прекратить прием кортикостероидов или получать физиологическую заместительную терапию кортикостероидами (преднизолон ≤ 10 мг ежедневно или эквивалент).

• Живые вакцины или живые аттенуированные вакцины в течение 4 недель до планируемой первой дозы ивонесимаба или если запланировано получение живой или живой аттенуированной вакцины в период исследования. Инактивированные вакцины разрешены.
• Тяжелая инфекция в течение 4 недель до первой дозы ивонесимаба, включая, но не ограничиваясь сопутствующими заболеваниями, требующими госпитализации, сепсисом или тяжелой пневмонией; активная инфекция (по оценке исследователя), требующая системной противомикробной терапии в течение 2 недель до первой дозы ивонесимаба (за исключением противовирусной терапии гепатита B или C)
• Имеющаяся периферическая нейропатия ≥ 2 степени по CTCAE версии 6
• Неконтролируемый плевральный выпот, перикардиальный выпот или асцит, клинически симптоматический. Примечание: Разрешены пациенты, у которых установлены постоянные катетеры (например, PleurX).
• Любые признаки текущего интерстициального заболевания легких (ИЗЛ) или пневмонита или предшествующий анамнез ИЗЛ или неинфекционного пневмонита, требующего системных кортикостероидов
• Активное или предшествующее в анамнезе воспалительное заболевание кишечника (например, болезнь Крона, язвенный колит или хроническая диарея)
• Известный анамнез вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) с неконтролируемой вирусной нагрузкой.
• Текущее использование системных кортикостероидов (>10 мг преднизолона ежедневно или эквивалент)
• Известный анамнез аллогенной трансплантации органов или аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток
• Пациенты с активным гепатитом B должны иметь стабильный или снижающийся уровень ДНК гепатита B по данным полимеразной цепной реакции (ПЦР) на фоне соответствующей противовирусной терапии с приемлемой переносимостью в течение одного месяца до первой дозы ивонесимаба. Все пациенты с активным гепатитом C (положительные антитела к вирусу гепатита C [HCV] с уровнями РНК HCV выше нижнего предела обнаружения) исключаются.
• Известная аллергия на любой компонент любого исследуемого препарата; известный анамнез тяжелой гиперчувствительности к другим моноклональным антителам
• В анамнезе или текущие признаки любого состояния (медицинского [включая нежелательные явления от предшествующей противоопухолевой терапии, расстройства, вторичные по отношению к опухоли], хирургического или психиатрического [включая злоупотребление психоактивными веществами]) или лабораторной аномалии, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию пациента в течение всего срока исследования, могут привести к повышенному медицинскому риску и/или не в интересах пациента участвовать, по мнению лечащего исследователя
• Пациентка кормит грудью или планирует кормить грудью во время исследования