Ivonescimab Sozinho e com Carboplatina/Pemetrexed para CPCNPC

Critérios de Inclusão:

• Carcinoma pulmonar de células não pequenas (CPCNP) avançado ou metastático não escamoso, confirmado histológica ou citologicamente, não passível de ressecção curativa ou radioterapia.
• Requisitos de AGA (Análise Genética do Tumor) conforme se segue:

Monoterapia com ivonescimab: Tumor com mutação clássica de sensibilização ao EGFR (ou seja, L858R, deleção do exão 19), ou fusão ALK, ROS1, RET ou NTRK1-3, conforme teste local.
Nota: O número de doentes com CPCNP positivo para mutação do EGFR inscritos será limitado a um máximo de 10 (de modo a garantir a avaliação dos subgrupos de doença não-EGFR).
Ivonescimab mais carboplatina/pemetrexede: Tumor com fusão ALK, ROS1, RET ou NTRK1-3, conforme teste local.

• Requisitos de terapias prévias conforme se segue:

  a. A terapia dirigida padrão prévia específica do genótipo deve ter incluído pelo menos um(s) TKI(s) apropriado(s) para o genótipo especificado abaixo: i. Mutações de sensibilização ao EGFR: um TKI de EGFR de terceira geração, como o osimertinibe ou lazertinibe ii.
  Fusão ALK: um TKI de ALK de terceira ou quarta geração, como o lorlatinibe ou neladalkibe (NVL-655) iii.
  Fusão ROS1: crizotinibe, entrectinibe, repotrectinibe ou taletrectinibe iv.
  Fusão RET: selpercatinibe ou pralsetinibe v. Fusão NTRK1-3: entrectinibe, larotrectinibe ou repotrectinibe Monoterapia com ivonescimab: Deve ter recebido quimioterapia com platina/pemetrexede.
  Sem limitações quanto ao número de linhas prévias de terapia sistémica, incluindo o número de linhas de quimioterapia ou TKI(s).
  Ivonescimab mais carboplatina/pemetrexede: Não pode ter recebido qualquer quimioterapia prévia.
  Sem limitações quanto ao número de TKI(s) prévios.

• Pelo menos 1 lesão mensurável avaliada pelo investigador de acordo com os critérios RECIST v1.1 para ambas as coortes.
• Os participantes devem estar dispostos a submeter-se às biópsias de tecido obrigatórias pré-tratamento e pós-progressão.
  Se estiver disponível tecido arquivado pré-tratamento de há menos de 6 meses desde a inscrição no estudo, sem nova terapia sistémica interveniente desde a biópsia, uma biópsia pré-tratamento repetida pode ser omitida após discussão com o investigador principal.
  A biópsia de tecido durante o tratamento (obtida nos 7 dias anteriores ao Dia 1 do Ciclo 2) será obrigatória para os doentes da Coorte 1 e opcional para os doentes da Coorte 2. Em casos selecionados, se considerado medicamente inseguro/não exequível, pode ser concedida uma exceção após discussão com o investigador principal.
• Metástases cerebrais tratadas ou não tratadas clinicamente assintomáticas são permitidas se não tiverem exigido doses crescentes de esteroides nas 2 semanas anteriores à entrada no estudo para sintomas do SNC.
• Idade ≥18 anos.
• Estado de desempenho ECOG de 0 ou 1.

• Função Orgânica Adequada:

  a. Hematologia (sem transfusões de sangue ou terapia com fatores de crescimento utilizados nos 7 dias anteriores ao hemograma de rastreio): i. Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1,5 × 10⁹/L ii.
  Contagem de plaquetas ≥ 100 × 10⁹/L iii.
  Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL b.
  Rins: i. Clearance de creatinina (CrCl) ≥ 50 mL/min utilizando a fórmula de Cockcroft-Gault (Coortes 1 e 2) ou taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) ≥ 60 mL/min (para a Coorte 1) ou ≥30 mL/min (para a Coorte 2) utilizando a fórmula de Cockcroft-Gault ou taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) ii.
  Proteína urinária < 2+ ou quantificação de proteína urinária de 24 horas < 1,0 g c.
  Fígado: i. Bilirrubina total sérica (BTS) ≤ 1,5 × limite superior do normal (LSN); para doentes com metástases hepáticas ou síndrome de Gilbert confirmada/suspeita, BTS ≤3 × LSN ii.
  Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT)

  • 2,5 × LSN; para doentes com metástases hepáticas, AST e ALT ≤ 5 × LSN d.
    Coagulação: tempo de protrombina (TP) ou razão normalizada internacional (INR)
  • 1,5 × LSN, e tempo de tromboplastina parcial (TTP) ou tempo de tromboplastina parcial ativada (aTTP) ≤ 1,5 × LSN (a menos que as anomalias não estejam relacionadas com coagulopatia).
    Isto aplica-se apenas a doentes que não estão sob anticoagulação terapêutica.
    Os doentes que recebem anticoagulação terapêutica devem estar com uma dose estável durante pelo menos um mês antes da inscrição no estudo.
• As doentes do sexo feminino em idade fértil devem ter resultados negativos no teste de gravidez sérico antes da primeira dose do medicamento ivonescimab ou conforme orientação específica da região documentada no consentimento informado e um teste de gravidez urinário negativo no dia da primeira dose antes da administração.
• A doente do sexo feminino com potencial fértil que tenha relações sexuais com um parceiro masculino não esterilizado deve concordar em utilizar um método contracetivo altamente eficaz desde o início do rastreio até 90 dias após a última dose de ivonescimab e até 6 meses após as últimas doses de carboplatina e pemetrexede.
• Os doentes do sexo masculino não esterilizados que tenham relações sexuais com uma parceira do sexo feminino com potencial fértil, ou com uma parceira grávida ou a amamentar, devem concordar em utilizar contraceção de barreira (preservativo masculino) durante o período de tratamento até 90 dias após a última dose de ivonescimab e até 90 dias após as últimas doses de carboplatina e pemetrexede.
  Os doentes do sexo masculino com parceiras do sexo feminino com potencial fértil devem fazer com que a parceira concorde em utilizar pelo menos 1 forma de contraceção altamente eficaz durante o período de tratamento até 90 dias após a última dose de ivonescimab e até 90 dias após as últimas doses de carboplatina e pemetrexede.

Critérios de Exclusão:

• Participantes previamente tratados com inibidores de checkpoint imunitário ou outros anticorpos imunomoduladores de células T, incluindo agentes anti-CTLA-4, anti-PD-1 e/ou anti-PD-L1.
• Procedimentos cirúrgicos maiores ou traumatismo grave nas 4 semanas anteriores à primeira dose de ivonescimab ou planos para procedimentos cirúrgicos maiores nas 4 semanas após a primeira dose de ivonescimab (conforme determinado pelo investigador).
  Procedimentos locais menores (excluindo cateterização venosa central e implantação de porta) nos 3 dias anteriores à primeira dose de ivonescimab.

• História de tendências hemorrágicas ou coagulopatia e/ou sintomas de sangramento clinicamente significativos ou risco nas 4 semanas anteriores à primeira dose de ivonescimab, incluindo, mas não se limitando a:

  1. Hemoptise (definida como expetoração de ≥ 0,5 colher de chá de sangue fresco ou pequenos coágulos sanguíneos).
     Nota: é permitida hemoptise transitória associada a broncoscopia diagnóstica.
  2. Sangramento nasal/epistaxe (é permitida descarga nasal sanguinolenta)
  3. Não é permitido o uso atual de anticoagulantes ou agentes antiplaquetários em dose profilática ou total para fins terapêuticos que não esteja estável antes da primeira dose de ivonescimab; a estabilidade da dose de anticoagulação será definida pela manutenção da mesma dose durante pelo menos um mês antes da inscrição no estudo.
  4. O uso de anticoagulantes em dose total é permitido desde que a razão normalizada internacional (INR) ou o tempo de tromboplastina parcial ativada (aTTP) estejam dentro dos limites terapêuticos de acordo com o padrão médico da instituição de inscrição.
• Hipertensão mal controlada com pressão arterial sistólica repetida ≥ 150 mmHg ou pressão arterial diastólica ≥ 100 mmHg após terapia anti-hipertensora oral.

• Doença autoimune ou pulmonar ativa que exija terapia sistémica (por exemplo, com fármacos modificadores da doença, prednisona >10 mg diários ou equivalente, terapia imunossupressora) nos 2 anos anteriores à primeira dose de ivonescimab; no entanto, o seguinte será permitido:

  1. É permitida terapia de substituição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de substituição com corticosteroides fisiológicos para insuficiência adrenal ou pituitária).
  2. É permitido o uso intermitente de broncodilatadores, corticosteroides inalados ou injeções locais de corticosteroides.

• História de doenças maiores antes da primeira dose de ivonescimab, especificamente:

  1. Angina instável, enfarte do miocárdio, insuficiência cardíaca congestiva (classificação da Associação de Nova Iorque [NYHA] ≥ grau 2) ou doença vascular instável (por exemplo, aneurisma da aorta em risco de rutura, doença de Moyamoya) que exigiu hospitalização nos 6 meses anteriores à primeira dose de ivonescimab, ou outro comprometimento cardíaco que possa afetar a avaliação de segurança do fármaco do estudo (por exemplo, arritmias mal controladas, isquemia miocárdica)
  2. História de varizes esofagogástricas, úlceras graves, feridas que não cicatrizam, fístula abdominal, abcessos intra-abdominais ou hemorragia gastrointestinal aguda nos 6 meses antes da primeira dose de ivonescimab
  3. História de qualquer evento tromboembólico arterial de qualquer grau, evento tromboembólico venoso de Grau 3 e superior, conforme especificado nos Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos (CTCAE) 6.0 do Instituto Nacional do Cancro (NCI), ataque isquémico transitório, acidente vascular cerebral, crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva nos 6 meses anteriores à primeira dose de ivonescimab
  4. Exacerbação aguda de doença pulmonar obstrutiva crónica nas 4 semanas antes da primeira dose de ivonescimab
  5. História de perfuração do trato gastrointestinal e/ou fístula, história de obstrução gastrointestinal (incluindo obstrução intestinal incompleta que exija nutrição parenteral), ressecção intestinal extensa (colectomia parcial ou ressecção extensa do intestino delgado) nos 6 meses anteriores à primeira dose de ivonescimab

• Imagiologia durante o período de rastreio mostra que o doente tem:

  1. Evidência documentada radiologicamente de invasão de vaso sanguíneo maior (artéria pulmonar central, veias pulmonares centrais, aorta, artéria braquiocefálica, artéria carótida comum, artéria subclávia, veia cava superior) ou tumor que invade órgãos (coração, traqueia, esófago, brônquios centrais [não incluindo brônquios segmentares]) ou se houver risco de fístula esofagotraqueal ou esofagopleural na opinião do investigador.
  2. Evidência radiográfica de envolvimento de vaso sanguíneo maior com estreitamento do vaso ou cavitação pulmonar intratumoral ou necrose que o investigador determine que representará um risco significativamente aumentado de sangramento.
• Metástases do SNC sintomáticas, metástases do SNC com características hemorrágicas, metástase do SNC ≥ 1,5 cm, radiação do SNC nos 7 dias anteriores à primeira dose de ivonescimab, necessidade potencial de radiação do SNC durante o primeiro ciclo, ou doença leptomeníngea.

Nota: Os doentes devem ter interrompido os corticosteroides ou estar em terapia de substituição com corticosteroides fisiológicos (prednisona ≤ 10 mg diários ou equivalente).

• Vacina viva ou vacina viva atenuada nas 4 semanas anteriores à primeira dose planeada de ivonescimab, ou se estiver programado para receber uma vacina viva ou viva atenuada durante o período do estudo.
  São permitidas vacinas inativadas.
• Infeção grave nas 4 semanas anteriores à primeira dose de ivonescimab, incluindo, mas não se limitando a, comorbilidades que exijam hospitalização, sépsis ou pneumonia grave; infeção ativa (conforme determinado pelo investigador) que exija terapia anti-infeciosa sistémica nas 2 semanas anteriores à primeira dose de ivonescimab (excluindo terapia antiviral para hepatite B ou C)
• Neuropatia periférica pré-existente que seja ≥ Grau 2 pela CTCAE versão 6
• Derrames pleurais, derrames pericárdicos ou ascite clinicamente sintomáticos não controlados Nota: São permitidos doentes geridos com cateteres permanentes (por exemplo, PleurX).
• Qualquer evidência de doença pulmonar intersticial (DPI) ou pneumonite atual ou história prévia de DPI ou pneumonite não infeciosa que exigiu corticosteroides sistémicos
• Doença inflamatória intestinal ativa ou história prévia (por exemplo, doença de Crohn, colite ulcerosa ou diarreia crónica)
• História conhecida de vírus da imunodeficiência humana (VIH) cuja carga viral não esteja controlada.
• Uso atual de corticosteroides sistémicos (>10 mg diários de prednisona ou equivalente)
• História conhecida de transplante de órgão alogénico ou transplante de células estaminais hematopoiéticas alogénico
• Os doentes com hepatite B ativa são obrigados a ter níveis estáveis ou decrescentes de DNA da hepatite B por reação em cadeia da polimerase (PCR) sob terapia antiviral apropriada com tolerabilidade aceitável durante um mês antes da primeira dose de ivonescimab.
  Todos os doentes com hepatite C ativa (anticorpo do vírus da hepatite C [VHC] positivo com níveis de RNA do VHC acima do limite inferior de deteção) são excluídos.
• Alergia conhecida a qualquer componente de qualquer fármaco do estudo; história conhecida de hipersensibilidade grave a outros anticorpos monoclonais
• História ou evidência atual de qualquer condição (médica [incluindo eventos adversos de terapia anticancerígena prévia, distúrbios secundários ao tumor], cirúrgica ou psiquiátrica [incluindo abuso de substâncias]), ou anomalia laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir com a participação do doente durante toda a duração do estudo, possa levar a um risco médico mais elevado e/ou não seja do melhor interesse do doente participar, na opinião do investigador tratante
• A doente está a amamentar ou planeia amamentar durante o estudo