Ivonescimab Solo y Con Carboplatino/Pemetrexed Para NSCLC

Criterios de inclusión:

• Cáncer de pulmón no microcítico no escamoso avanzado o metastásico confirmado histológica o citológicamente, no susceptible de resección curativa o radioterapia.
• Requisitos de AGA según se indica a continuación:

Monoterapia con ivonescimab: Tumor que alberga una mutación sensibilizadora clásica de EGFR (es decir, L858R, deleción del exón 19), o fusión de ALK, ROS1, RET o NTRK1-3, según pruebas locales. Nota: El número de pacientes con NSCLC positivo para mutación de EGFR inscritos se limitará a un máximo de 10 (para garantizar la evaluación de subconjuntos de enfermedad no-EGFR). Ivonescimab más carboplatino/pemetrexed: Tumor que alberga una fusión de ALK, ROS1, RET o NTRK1-3, según pruebas locales.

• Requisitos de terapia previa según se indica a continuación:

  a. La terapia dirigida estándar previa específica del genotipo debe haber incluido al menos un(os) TKI(s) apropiado(s) para el genotipo especificado(s) a continuación: i. Mutación sensibilizadora de EGFR: un TKI de EGFR de tercera generación como osimertinib o lazertinib ii. Fusión de ALK: un TKI de ALK de tercera o cuarta generación como lorlatinib o neladalkib (NVL-655) iii. Fusión de ROS1: crizotinib, entrectinib, repotrectinib o taletrectinib iv. Fusión de RET: selpercatinib o pralsetinib v. Fusión de NTRK1-3: entrectinib, larotrectinib o repotrectinib Monoterapia con ivonescimab: Debe haber recibido quimioterapia con platino/pemetrexed. No hay limitaciones en el número de líneas previas de terapia sistémica, incluido el número de líneas de quimioterapia o TKI(s). Ivonescimab más carboplatino/pemetrexed: No debe haber recibido ninguna quimioterapia previa. No hay limitaciones en el número de TKI(s) previos.

• Al menos 1 lesión medible evaluada por el investigador según los criterios RECIST v1.1 para ambas cohortes.
• Los participantes deben estar dispuestos a someterse a las biopsias de tejido obligatorias antes del tratamiento y después de la progresión. Si hay tejido archivado antes del tratamiento disponible dentro de los 6 meses posteriores a la inscripción en el estudio, sin nueva terapia sistémica intermedia desde la biopsia, se puede omitir una biopsia repetida antes del tratamiento tras discusión con el investigador principal. La biopsia de tejido durante el tratamiento (obtenida dentro de los 7 días previos al Día 1 del Ciclo 2) será obligatoria para los pacientes en la Cohorte 1 y opcional para los pacientes en la Cohorte 2. En casos seleccionados, si se considera médicamente insegura/no factible, se puede conceder una excepción tras discusión con el investigador principal.
• Se permiten metástasis cerebrales tratadas o no tratadas clínicamente asintomáticas si no han requerido dosis crecientes de esteroides dentro de las 2 semanas previas a la entrada en el estudio para síntomas del SNC.
• Edad ≥18 años.
• Estado funcional ECOG de 0 o 1.

• Función orgánica adecuada:

  a. Hematología (sin transfusiones de sangre o terapia con factores de crecimiento utilizados dentro de los 7 días del CBC de cribado): i. Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1.5 × 109/L ii. Recuento de plaquetas ≥ 100 × 109/L iii. Hemoglobina ≥ 9.0 g/dL b. Riñones: i. Aclaramiento de creatinina (CrCl) ≥ 50 mL/min usando la fórmula de Cockcroft-Gault (Cohortes 1 y 2) o valor de tasa de filtración glomerular estimada (eGFR) ≥ 60 mL/min (para Cohorte 1) o ≥30 mL/min (para Cohorte 2) usando la fórmula de Cockcroft-Gault o tasa de filtración glomerular estimada (eGFR) ii. Proteína en orina < 2+ o cuantificación de proteína en orina de 24 horas < 1.0 g c. Hígado: i. Bilirrubina total sérica (TBIL) ≤ 1.5 × límite superior de lo normal (ULN); para pacientes con metástasis hepáticas o síndrome de Gilbert confirmado/sospechado, TBIL ≤3 × ULN ii. Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT)

  • 2.5 × ULN; para pacientes con metástasis hepáticas, AST y ALT ≤ 5 × ULN d. Coagulación: tiempo de protrombina (PT) o razón internacional normalizada (INR)
  • 1.5 x ULN, y tiempo de tromboplastina parcial (PTT) o tiempo de tromboplastina parcial activado (aPTT) ≤ 1.5 × ULN (a menos que las anomalías no estén relacionadas con coagulopatía). Esto aplica solo a pacientes que no están en anticoagulación terapéutica. Los pacientes que reciben anticoagulación terapéutica deben estar en una dosis estable durante al menos un mes antes de la inscripción en el estudio.
• Las pacientes femeninas en edad fértil deben tener resultados negativos de prueba de embarazo en suero antes de la primera dosis de ivonescimab o según la guía específica de la región documentada en el consentimiento informado y una prueba de embarazo en orina negativa el día de la primera dosis antes de la administración.
• La paciente femenina con potencial de procreación que tenga relaciones sexuales con una pareja masculina no esterilizada debe aceptar usar un método anticonceptivo altamente efectivo desde el inicio del cribado hasta 90 días después de la última dosis de ivonescimab y hasta 6 meses después de las últimas dosis de carboplatino y pemetrexed.
• Los pacientes masculinos no esterilizados que tengan relaciones sexuales con una pareja femenina con potencial de procreación, o una pareja embarazada o en período de lactancia, deben aceptar usar anticoncepción de barrera (condón masculino) durante el período de tratamiento hasta 90 días después de la última dosis de ivonescimab y hasta 90 días después de las últimas dosis de carboplatino y pemetrexed. Los pacientes masculinos con parejas femeninas con potencial de procreación deben hacer que la pareja femenina acepte usar al menos 1 forma de anticoncepción altamente efectiva durante el período de tratamiento hasta 90 días después de la última dosis de ivonescimab y hasta 90 días después de las últimas dosis de carboplatino y pemetrexed.

Criterios de exclusión:

• Participantes tratados previamente con inhibidores de puntos de control inmunitarios u otros anticuerpos inmunomoduladores de células T, incluidos agentes anti-CTLA-4, anti-PD-1 y/o anti-PD-L1.
• Procedimientos quirúrgicos mayores o traumatismo grave dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis de ivonescimab o planes de procedimientos quirúrgicos mayores dentro de las 4 semanas después de la primera dosis de ivonescimab (según lo determine el investigador). Procedimientos locales menores (excluyendo cateterización venosa central e implantación de puerto) dentro de los 3 días previos a la primera dosis de ivonescimab.

• Antecedentes de tendencias hemorrágicas o coagulopatía y/o síntomas de sangrado clínicamente significativos o riesgo dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis de ivonescimab, incluyendo pero no limitado a:

  1. Hemoptisis (definida como toser ≥ 0.5 cucharadita de sangre fresca o pequeños coágulos de sangre). Nota: Se permite la hemoptisis transitoria asociada con broncoscopia diagnóstica.
  2. Sangrado nasal/epistaxis (se permite secreción nasal sanguinolenta)
  3. No se permite el uso actual de anticoagulantes profilácticos o en dosis completas o agentes antiplaquetarios con fines terapéuticos que no sean estables antes de la primera dosis de ivonescimab; la estabilidad de la dosis de anticoagulación se definirá por permanecer en la misma dosis durante al menos un mes antes de la inscripción en el estudio.
  4. Se permite el uso de anticoagulantes en dosis completas siempre que la razón internacional normalizada (INR) o el tiempo de tromboplastina parcial activado (aPTT) estén dentro de los límites terapéuticos según el estándar médico de la institución de inscripción.
• Hipertensión mal controlada con presión arterial sistólica repetida ≥ 150 mmHg o presión arterial diastólica ≥ 100 mmHg después de terapia antihipertensiva oral.

• Enfermedad autoinmune o pulmonar activa que requiera terapia sistémica (p. ej., con fármacos modificadores de la enfermedad, prednisona >10 mg diarios o equivalente, terapia inmunosupresora) dentro de los 2 años previos a la primera dosis de ivonescimab; sin embargo, se permitirá lo siguiente:

  1. Se permite la terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para insuficiencia suprarrenal o hipofisaria).
  2. Se permite el uso intermitente de broncodilatadores, corticosteroides inhalados o inyecciones locales de corticosteroides.

• Antecedentes de enfermedades mayores antes de la primera dosis de ivonescimab, específicamente:

  1. Angina inestable, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca congestiva (clasificación de la Asociación Cardíaca de Nueva York [NYHA] ≥ grado 2) o enfermedad vascular inestable (p. ej., aneurisma aórtico en riesgo de ruptura, enfermedad de Moyamoya) que requirió hospitalización dentro de los 6 meses previos a la primera dosis de ivonescimab, u otro deterioro cardíaco que pueda afectar la evaluación de seguridad del fármaco del estudio (p. ej., arritmias mal controladas, isquemia miocárdica)
  2. Antecedentes de várices esofagogástricas, úlceras graves, heridas que no cicatrizan, fístula abdominal, abscesos intraabdominales o sangrado gastrointestinal agudo dentro de los 6 meses antes de la primera dosis de ivonescimab
  3. Antecedentes de cualquier evento tromboembólico arterial de cualquier grado, evento tromboembólico venoso de Grado 3 y superior, según se especifica en los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) 6.0 del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), ataque isquémico transitorio, accidente cerebrovascular, crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva dentro de los 6 meses previos a la primera dosis de ivonescimab
  4. Exacerbación aguda de enfermedad pulmonar obstructiva crónica dentro de las 4 semanas antes de la primera dosis de ivonescimab
  5. Antecedentes de perforación del tracto gastrointestinal y/o fístula, antecedentes de obstrucción gastrointestinal (incluida obstrucción intestinal incompleta que requiera nutrición parenteral), resección intestinal extensa (colectomía parcial o resección extensa del intestino delgado) dentro de los 6 meses previos a la primera dosis de ivonescimab

• Las imágenes durante el período de cribado muestran que el paciente tiene:

  1. Evidencia documentada radiológicamente de invasión de vasos sanguíneos mayores (arteria pulmonar central, venas pulmonares centrales, aorta, arteria braquiocefálica, arteria carótida común, arteria subclavia, vena cava superior) o tumor que invade órganos (corazón, tráquea, esófago, bronquios centrales [no incluyendo bronquios segmentarios]) o si existe riesgo de fístula esofagotraqueal o esofagopleural en opinión del investigador.
  2. Evidencia radiográfica de envolvimiento de vasos sanguíneos mayores con estrechamiento del vaso o cavitación pulmonar intratumoral o necrosis que el investigador determine que supondrá un riesgo significativamente mayor de sangrado.
• Metástasis del SNC sintomáticas, metástasis del SNC con características hemorrágicas, metástasis del SNC ≥ 1.5 cm, radiación del SNC dentro de los 7 días previos a la primera dosis de ivonescimab, necesidad potencial de radiación del SNC dentro del primer ciclo, o enfermedad leptomeníngea.

Nota: Los pacientes deben haber suspendido los corticosteroides o estar en terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos (prednisona ≤ 10 mg diarios o equivalente).

• Vacuna viva o vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis planificada de ivonescimab, o si está programado para recibir una vacuna viva o viva atenuada durante el período de estudio. Se permiten vacunas inactivadas.
• Infección grave dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis de ivonescimab, incluyendo pero no limitado a comorbilidades que requieran hospitalización, sepsis o neumonía grave; infección activa (según lo determine el investigador) que requiera terapia antiinfecciosa sistémica dentro de las 2 semanas previas a la primera dosis de ivonescimab (excluyendo terapia antiviral para hepatitis B o C)
• Tiene neuropatía periférica preexistente que es ≥ Grado 2 por CTCAE versión 6
• Derrames pleurales, derrames pericárdicos o ascitis no controlados que sean clínicamente sintomáticos Nota: Se permiten pacientes manejados con catéteres permanentes (p. ej., PleurX).
• Cualquier evidencia de enfermedad pulmonar intersticial (EPI) o neumonitis actual o antecedente previo de EPI o neumonitis no infecciosa que requiera corticosteroides sistémicos
• Enfermedad inflamatoria intestinal activa o antecedente previo (p. ej., enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa o diarrea crónica)
• Antecedentes conocidos de virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) cuya carga viral no esté controlada.
• Uso actual de corticosteroides sistémicos (>10 mg diarios de prednisona o equivalente)
• Antecedentes conocidos de trasplante de órgano alogénico o trasplante de células madre hematopoyéticas alogénico
• Los pacientes con hepatitis B activa deben tener niveles estables o decrecientes de ADN de hepatitis B por reacción en cadena de la polimerasa (PCR) con terapia antiviral apropiada con tolerabilidad aceptable durante un mes antes de la primera dosis de ivonescimab. Todos los pacientes con hepatitis C activa (anticuerpo del virus de la hepatitis C [VHC] positivo con niveles de ARN del VHC por encima del límite inferior de detección) están excluidos.
• Alergia conocida a cualquier componente de cualquier fármaco del estudio; antecedentes conocidos de hipersensibilidad grave a otros anticuerpos monoclonales
• Antecedentes o evidencia actual de cualquier condición (médica [incluidos eventos adversos de terapia anticancerosa previa, trastornos secundarios al tumor], quirúrgica o psiquiátrica [incluido abuso de sustancias]), o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del paciente durante toda la duración del estudio, pueda conducir a un mayor riesgo médico y/o no esté en el mejor interés del paciente participar, en opinión del investigador tratante
• El paciente está amamantando o planea amamantar durante el estudio