비소세포폐암(NSCLC)에 대한 이보네시맙 단독 및 카보플라틴/페메트렉세드 병용 요법

포함 기준:

• 조직학적 또는 세포학적으로 확인된 진행성 또는 전이성 비편평 비소세포폐암으로 근치적 절제술 또는 방사선 치료가 불가능한 경우.
• 다음과 같은 AGA 요건:

아이보네시맵 단독 요법: 국소 검사 결과 고전적 EGFR 감수성 돌연변이(예: L858R, 엑손 19 결실) 또는 ALK, ROS1, RET, NTRK1-3 융합을 보유한 종양. 참고: EGFR 돌연변이 양성 NSCLC 환자의 등록은 최대 10명으로 제한됩니다(비-EGFR 질병 하위 집단 평가를 보장하기 위함). 아이보네시맵 + 카보플라틴/페메트렉세드: 국소 검사 결과 ALK, ROS1, RET, NTRK1-3 융합을 보유한 종양.

• 이전 치료 요건은 다음과 같음:

  a. 이전 유전자형 특이적 표준 치료는 반드시 아래에 명시된 적어도 하나의 유전자형 적절 TKI를 포함해야 함: i. EGFR 감수성 돌연변이: 오시머티닙 또는 라제르티닙과 같은 3세대 EGFR TKI ii. ALK 융합: 로를라티닙 또는 넬라달킵(NVL-655)과 같은 3세대 또는 4세대 ALK TKI iii. ROS1 융합: 크리조티닙, 엔트렉티닙, 레포트렉티닙 또는 탈레트렉티닙 iv. RET 융합: 셀퍼카티닙 또는 프랄세티닙 v. NTRK1-3 융합: 엔트렉티닙, 라로트렉티닙 또는 레포트렉티닙 아이보네시맵 단독 요법: 백금/페메트렉세드 화학요법을 반드시 받았어야 함. 화학요법 또는 TKI의 이전 치료 라인 수에 제한 없음. 아이보네시맵 + 카보플라틴/페메트렉세드: 이전 화학요법을 받지 않았어야 함. 이전 TKI의 수에 제한 없음.

• 두 코호트 모두에서 연구자에 의해 RECIST v1.1 기준에 따라 평가된 측정 가능한 병변 최소 1개.
• 참가자는 반드시 의무적인 치료 전 및 진행 후 조직 생검을 받을 의사가 있어야 함. 연구 등록 6개월 이내에 보관된 치료 전 조직이 이용 가능하고 생검 이후 새로운 중재적 전신 치료가 없는 경우, 책임 연구자와의 논의를 통해 치료 전 생검을 생략할 수 있음. 치료 중 조직 생검(사이클 2 1일차 7일 이내 획득)은 코호트 1 환자에게 의무적이며 코호트 2 환자에게는 선택적임. 특정 경우, 의학적으로 안전하지 않거나 실행 불가능하다고 판단되면 책임 연구자와의 논의를 통해 예외가 허용될 수 있음.
• 임상적으로 무증상인 치료받거나 치료받지 않은 뇌전이는 연구 시작 2주 전에 CNS 증상으로 스테로이드 용량 증가가 필요하지 않은 경우 허용됨.
• 나이 ≥18세.
• ECOG 수행 상태 0 또는 1.

• 적절한 장기 기능:

  a. 혈액학(선별 CBC 7일 이내 수혈 또는 성장 인자 치료 사용 없음): i. 절대 호중구 수(ANC) ≥ 1.5 × 109/L ii. 혈소판 수 ≥ 100 × 109/L iii. 헤모글로빈 ≥ 9.0 g/dL b. 신장: i. 크레아티닌 청소율(CrCl) ≥ 50 mL/분(코호트 1 및 2) 또는 추정 사구체 여과율(eGFR) 값 ≥ 60 mL/분(코호트 1) 또는 ≥30 mL/분(코호트 2) (Cockcroft-Gault 공식 또는 추정 사구체 여과율(eGFR) 사용) ii. 요중 단백질 < 2+ 또는 24시간 요중 단백질 정량 < 1.0 g c. 간: i. 혈청 총 빌리루빈(TBIL) ≤ 1.5 × 상한 정상치(ULN); 간전이 환자 또는 확진/의심 길버트 증후군 환자의 경우 TBIL ≤3 × ULN ii. 아스파르테이트 아미노전이효소(AST) 및 알라닌 아미노전이효소(ALT)

  • 2.5 × ULN; 간전이 환자의 경우 AST 및 ALT ≤ 5 × ULN d. 응고: 프로트롬빈 시간(PT) 또는 국제 표준화 비율(INR)
  • 1.5 × ULN, 및 부분 프로트롬빈 시간(PTT) 또는 활성화 부분 트롬보플라스틴 시간(aPTT) ≤ 1.5 × ULN(이상이 응고병증과 무관하지 않는 한). 이는 치료적 항응고제를 복용하지 않는 환자에게만 적용됨. 치료적 항응고제를 복용하는 환자는 연구 등록 최소 1개월 전부터 안정된 용량을 유지해야 함.
• 가임기 여성 환자는 첫 번째 아이보네시맵 투여 전 또는 동의서에 문서화된 지역별 지침에 따라 음성 혈청 임신 검사 결과를, 첫 번째 투여일 투여 전 음성 소변 임신 검사 결과를 가져야 함.
• 가임 가능한 여성 환자가 불임 수술을 받지 않은 남성 파트너와 성관계를 갖는 경우, 선별 시작부터 아이보네시맵 마지막 투여 후 90일까지, 및 카보플라틴과 페메트렉세드 마지막 투여 후 6개월까지 고효과 피임법 사용에 동의해야 함.
• 가임 가능한 여성 파트너 또는 임신 중이거나 수유 중인 파트너와 성관계를 갖는 불임 수술을 받지 않은 남성 환자는 치료 기간 동안 및 아이보네시맵 마지막 투여 후 90일까지, 및 카보플라틴과 페메트렉세드 마지막 투여 후 90일까지 장벽 피임법(남성 콘돔) 사용에 동의해야 함. 가임 가능한 여성 파트너가 있는 남성 환자는 여성 파트너가 치료 기간 동안 및 아이보네시맵 마지막 투여 후 90일까지, 및 카보플라틴과 페메트렉세드 마지막 투여 후 90일까지 최소 1가지 고효과 피임법 사용에 동의해야 함.

제외 기준:

• 면역 관문 억제제 또는 기타 T 세포 면역 조절 항체(항-CTLA-4, 항-PD-1 및/또는 항-PD-L1 제제 포함)로 이전 치료받은 참가자.
• 첫 번째 아이보네시맵 투여 4주 이내 주요 수술 절차 또는 심각한 외상, 또는 첫 번째 아이보네시맵 투여 4주 이내 주요 수술 절차 계획(연구자 판단). 첫 번째 아이보네시맵 투여 3일 이내 소국소적 절차(중심정맥관 삽입 및 포트 이식 제외).

• 첫 번째 아이보네시맵 투여 4주 이내 출혈 경향 또는 응고병증 및/또는 임상적으로 유의한 출혈 증상 또는 위험의 병력, 포함하되 제한되지 않음:

  1. 객혈(신선한 혈액 또는 작은 혈전 ≥ 0.5 티스푼을 기침으로 배출하는 것으로 정의). 참고: 진단적 기관지경 검사와 관련된 일시적 객혈은 허용됨.
  2. 코피/비출혈(피 섞인 비분비물은 허용됨)
  3. 첫 번째 아이보네시맵 투여 전 안정되지 않은 치료 목적의 예방적 또는 전용량 항응고제 또는 항혈소판제 현재 사용은 허용되지 않음; 항응고제 용량의 안정성은 연구 등록 최소 1개월 전부터 동일 용량 유지로 정의됨.
  4. 국제 표준화 비율(INR) 또는 활성화 부분 트롬보플라스틴 시간(aPTT)이 등록 기관의 의학적 기준에 따라 치료 범위 내에 있는 한 전용량 항응고제 사용이 허용됨.
• 경구 항고혈압제 치료 후 반복적 수축기 혈압 ≥ 150 mmHg 또는 이완기 혈압 ≥ 100 mmHg인 조절 불량 고혈압.

• 첫 번째 아이보네시맵 투여 2년 이내 전신 치료(예: 질병 수정 약물, 프레드니손 >10 mg 일일 또는 동등량, 면역억제제 치료)가 필요한 활동성 자가면역 또는 폐질환; 그러나 다음은 허용됨:

  1. 대체 요법(예: 갑상선 기능저하증을 위한 티록신, 인슐린, 또는 부신 또는 뇌하수체 기능부전을 위한 생리적 코르티코스테로이드 대체 요법)은 허용됨.
  2. 기관지확장제, 흡입 코르티코스테로이드 또는 국소 코르티코스테로이드 주사의 간헐적 사용은 허용됨.

• 첫 번째 아이보네시맵 투여 전 주요 질환 병력, 구체적으로:

  1. 첫 번째 아이보네시맵 투여 6개월 이내 입원이 필요한 불안정 협심증, 심근경색, 울혈성 심부전(뉴욕 심장 협회[NHA] 분류 ≥ 등급 2) 또는 불안정 혈관 질환(예: 파열 위험 있는 대동맥류, 모야모야병), 또는 연구 약물의 안전성 평가에 영향을 줄 수 있는 기타 심장 손상(예: 조절 불량 부정맥, 심근 허혈)
  2. 첫 번째 아이보네시맵 투여 6개월 이내 식도 위 정맥류, 심한 궤양, 치유되지 않는 상처, 복부 누공, 복강 내 농양, 또는 급성 위장관 출혈 병력
  3. 첫 번째 아이보네시맵 투여 6개월 이내 National Cancer Institute(NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events(CTCAE) 6.0에 명시된 모든 등급 동맥 혈전색전증 사건, 등급 3 이상 정맥 혈전색전증 사건, 일과성 뇌허혈 발작, 뇌혈관 사고, 고혈압 위기, 또는 고혈압 뇌병증 병력
  4. 첫 번째 아이보네시맵 투여 4주 이내 만성 폐쇄성 폐질환의 급성 악화
  5. 첫 번째 아이보네시맵 투여 6개월 이내 위장관 천공 및/또는 누공 병력, 위장관 폐색(정맥 영양이 필요한 불완전 장폐색 포함) 병력, 광범위 장 절제(부분 결장 절제 또는 광범위 소장 절제) 병력

• 선별 기간 중 영상 검사에서 환자가 다음을 보임:

  1. 주요 혈관 침범(중심 폐동맥, 중심 폐정맥, 대동맥, 팔머리동맥, 총경동맥, 쇄골하동맥, 상대정맥) 또는 장기 침범(심장, 기관, 식도, 중심 기관지[분절 기관지 제외])의 방사선학적 문서화 증거, 또는 연구자 판단에 식도기관루 또는 식도흉막루 위험이 있는 경우.
  2. 혈관 협착을 동반한 주요 혈관 포위 또는 연구자가 출혈 위험을 현저히 증가시킬 것으로 판단하는 종양 내 폐 공동화 또는 괴사의 방사선학적 증거.
• 증상성 CNS 전이, 출혈 특성을 동반한 CNS 전이, CNS 전이 ≥ 1.5 cm, 첫 번째 아이보네시맵 투여 7일 이내 CNS 방사선 치료, 첫 번째 사이클 내 CNS 방사선 치료 필요 가능성, 또는 연수막 질환.

참고: 환자는 반드시 코르티코스테로이드를 중단했거나 생리적 코르티코스테로이드 대체 요법(프레드니손 ≤ 10 mg 일일 또는 동등량)을 받고 있어야 함.

• 계획된 첫 번째 아이보네시맵 투여 4주 이내 생백신 또는 생감독 백신, 또는 연구 기간 중 생백신 또는 생감독 백신 접종 예정인 경우. 불활성화 백신은 허용됨.
• 첫 번째 아이보네시맵 투여 4주 이내 중증 감염, 포함하되 제한되지 않음: 입원이 필요한 동반 질환, 패혈증, 또는 중증 폐렴; 첫 번째 아이보네시맵 투여 2주 이내 전신 항감염 치료가 필요한 활동성 감염(연구자 판단)(B형 또는 C형 간염 항바이러스 치료 제외)
• CTCAE 버전 6 기준 ≥ 등급 2의 기존 말초 신경병증이 있는 경우
• 임상적으로 증상이 있는 조절되지 않은 흉막 삼출, 심낭 삼출, 또는 복수 참고: 유치 카테터(예: PleurX)로 관리되는 환자는 허용됨.
• 현재 간질성 폐질환(ILD) 또는 폐렴의 증거, 또는 전신 코르티코스테로이드가 필요한 ILD 또는 비감염성 폐렴의 이전 병력
• 활동성 또는 이전 염증성 장질환 병력(예: 크론병, 궤양성 대장염, 또는 만성 설사)
• 바이러스 부하가 조절되지 않은 인간 면역결핍 바이러스(HIV)의 알려진 병력.
• 전신 코르티코스테로이드 현재 사용(>10 mg 일일 프레드니손 또는 동등량)
• 알려진 동종 장기 이식 또는 동종 조혈모세포 이식 병력
• 활동성 B형 간염 환자는 첫 번째 아이보네시맵 투여 1개월 전 적절한 항바이러스 요법으로 허용 가능한 내성과 함께 중합효소 연쇄반응(PCR)에 의한 B형 간염 DNA 수치가 안정적이거나 감소해야 함. 모든 활동성 C형 간염(C형 간염 바이러스[HCV] 항체 양성 및 HCV RNA 수치가 검출 하한치 이상) 환자는 제외됨.
• 어떠한 연구 약물 성분에 대한 알려진 알레르기; 기타 단일클론항체에 대한 중증 과민반응 알려진 병력
• 연구 결과를 혼동시킬 수 있거나, 환자의 연구 전체 기간 참여를 방해하거나, 더 높은 의학적 위험을 초래할 수 있고/또는 환자의 최선의 이익에 부합하지 않는 어떠한 상태(의학적[이전 항암 치료의 이상반응, 종양으로 인한 장애 포함], 외과적 또는 정신과적[약물 남용 포함]) 또는 검사실 이상의 병력 또는 현재 증거, 치료 연구자 판단
• 연구 중 수유 중이거나 수유 계획인 환자