Ivonescimab alleen en met carboplatin/pemetrexed voor NSCLC

Inclusiecriteria:

• Histologisch of cytologisch bevestigd gevorderd of gemetastaseerd niet-plaveiselcel NSCLC dat niet geschikt is voor curatieve resectie of radiotherapie.
• AGA-vereisten als volgt:

Ivonescimab monotherapie: Tumor met een klassieke EGFR-sensibiliserende mutatie (d.w.z. L858R, exon 19-deletie), of ALK-, ROS1-, RET- of NTRK1-3-fusie, volgens lokale testen.
Opmerking: Het aantal patiënten met EGFR-mutatie-positief NSCLC dat wordt ingeschreven, wordt beperkt tot maximaal 10 (om de beoordeling van niet-EGFR-ziektesubsets te waarborgen).
Ivonescimab plus carboplatin/pemetrexed: Tumor met een ALK-, ROS1-, RET- of NTRK1-3-fusie, volgens lokale testen.

• Vereisten voor eerdere therapie als volgt:

  a. Eerdere genotypspecifieke standaard gerichte therapie moet ten minste één genotypisch geschikte TKI(s) hebben omvat zoals hieronder gespecificeerd: i. EGFR-sensibiliserende mutatie: een derdegeneratie EGFR-TKI zoals osimertinib of lazertinib ii.
  ALK-fusie: een derde- of vierdegeneratie ALK-TKI zoals lorlatinib of neladalkib (NVL-655) iii.
  ROS1-fusie: crizotinib, entrectinib, repotrectinib of taletrectinib iv.
  RET-fusie: selpercatinib of pralsetinib v. NTRK1-3-fusie: entrectinib, larotrectinib of repotrectinib Ivonescimab monotherapie: Moet platinum/pemetrexed-chemotherapie hebben ontvangen.
  Geen beperkingen op het aantal eerdere lijnen van systemische therapie, inclusief het aantal lijnen chemotherapie of TKI(s).
  Ivonescimab plus carboplatin/pemetrexed: Mag geen eerdere chemotherapie hebben ontvangen.
  Geen beperkingen op het aantal eerdere TKI(s).

• Ten minste 1 meetbare laesie zoals beoordeeld door de onderzoeker volgens de RECIST v1.1-criteria voor beide cohorten.
• Deelnemers moeten bereid zijn om de verplichte weefselbiopten vóór behandeling en na progressie te ondergaan.
  Indien archiefweefsel van vóór behandeling beschikbaar is van binnen 6 maanden na inschrijving in de studie, zonder nieuwe intermitterende systemische therapie sinds de biopsie, kan een herhaalde biopsie vóór behandeling worden weggelaten na overleg met de hoofdonderzoeker.
  Weefselbiopsie tijdens behandeling (verkregen binnen 7 dagen vóór Cyclus 2 Dag 1) is verplicht voor patiënten in Cohort 1 en optioneel voor patiënten in Cohort 2. In geselecteerde gevallen kan, indien medisch als onveilig/niet haalbaar beschouwd, een uitzondering worden verleend na overleg met de hoofdonderzoeker.
• Klinisch asymptomatische behandelde of onbehandelde hersenmetastasen zijn toegestaan als ze binnen 2 weken vóór studie-inschrijving geen toenemende doses steroïden hebben vereist voor CNS-symptomen.
• Leeftijd ≥18 jaar.
• ECOG-prestatiestatus van 0 of 1.

• Voldoende orgaanfunctie:

  a. Hematologie (geen bloedtransfusies of groeifactortherapie gebruikt binnen 7 dagen voor het screenings-CBC): i. Absolute neutrofielentelling (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L ii.
  Bloedplaatjestelling ≥ 100 × 10⁹/L iii.
  Hemoglobine ≥ 9,0 g/dL b.
  Nieren: i. Creatinineklaring (CrCl) ≥ 50 mL/min met behulp van de Cockcroft-Gault-formule (Cohorts 1 en 2) of geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) waarde ≥ 60 mL/min (voor Cohort 1) of ≥30 mL/min (voor Cohort 2) met behulp van de Cockcroft-Gault-formule of geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) ii.
  Urine-eiwit < 2+ of 24-uurs urine-eiwitkwantificering < 1,0 g c.
  Lever: i. Serum totaal bilirubine (TBIL) ≤ 1,5 × bovengrens normaal (ULN); voor patiënten met levermetastasen of bevestigd/vermoed Gilbert-syndroom, TBIL ≤3 × ULN ii.
  Aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALT)

  • 2,5 × ULN; voor patiënten met levermetastasen, AST en ALT ≤ 5 × ULN d.
    Stolling: protrombinetijd (PT) of internationaal genormaliseerde ratio (INR)
  • 1,5 × ULN, en partiële protrombinetijd (PTT) of geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤ 1,5 × ULN (tenzij afwijkingen niet gerelateerd zijn aan coagulopathie).
    Dit geldt alleen voor patiënten die geen therapeutische antistolling gebruiken.
    Patiënten die therapeutische antistolling ontvangen, moeten minstens één maand vóór studie-inschrijving een stabiele dosis gebruiken.
• Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd moeten negatieve serumzwangerschapstestresultaten hebben vóór de eerste ivonescimab-dosis of volgens regiospecifieke richtlijnen zoals gedocumenteerd in de geïnformeerde toestemming en een negatieve urinezwangerschapstest op de dag van de eerste dosis vóór dosering.
• Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd die seks hebben met een ongesteriliseerde mannelijke partner moeten akkoord gaan met het gebruik van een zeer effectieve anticonceptiemethode vanaf het begin van de screening tot 90 dagen na de laatste dosis ivonescimab en tot 6 maanden na de laatste doses carboplatin en pemetrexed.
• Ongesteriliseerde mannelijke patiënten die seks hebben met een vrouwelijke partner in de vruchtbare leeftijd, of een zwangere of zogende partner, moeten akkoord gaan met het gebruik van barrière-anticonceptie (mannelijk condoom) gedurende de behandelingsperiode tot 90 dagen na de laatste dosis ivonescimab en tot 90 dagen na de laatste doses carboplatin en pemetrexed.
  Mannelijke patiënten met vrouwelijke partners in de vruchtbare leeftijd moeten ervoor zorgen dat de vrouwelijke partner akkoord gaat met het gebruik van ten minste 1 vorm van zeer effectieve anticonceptie gedurende de behandelingsperiode tot 90 dagen na de laatste dosis ivonescimab en tot 90 dagen na de laatste doses carboplatin en pemetrexed.

Exclusiecriteria:

• Deelnemers die eerder zijn behandeld met immuuncheckpointremmers of andere T-cel-immuunmodulerende antilichamen, inclusief anti-CTLA-4, anti-PD-1 en/of anti-PD-L1 middelen.
• Grote chirurgische ingrepen of ernstig trauma binnen 4 weken vóór de eerste ivonescimab-dosis of plannen voor grote chirurgische ingrepen binnen 4 weken na de eerste ivonescimab-dosis (zoals bepaald door de onderzoeker).
  Kleine lokale procedures (exclusief centrale veneuze katheterisatie en poortimplantatie) binnen 3 dagen vóór de eerste ivonescimab-dosis.

• Geschiedenis van bloedingstendensen of coagulopathie en/of klinisch significante bloedsymptomen of risico binnen 4 weken vóór de eerste ivonescimab-dosis, waaronder maar niet beperkt tot:

  1. Hemoptoë (gedefinieerd als ophoesten van ≥ 0,5 theelepel vers bloed of kleine bloedstolsels).
     Opmerking: voorbijgaande hemoptoë geassocieerd met diagnostische bronchoscopie is toegestaan.
  2. Neusbloeding/epistaxis (bloederige neusafscheiding is toegestaan)
  3. Huidig gebruik van profylactische of volle dosis antistollingsmiddelen of antiplaatjesmiddelen voor therapeutische doeleinden die niet stabiel is vóór de eerste ivonescimab-dosis is niet toegestaan; stabiliteit van antistollingsdosering wordt gedefinieerd als het blijven gebruiken van dezelfde dosis gedurende ten minste één maand vóór studie-inschrijving.
  4. Het gebruik van volle dosis antistollingsmiddelen is toegestaan zolang de internationaal genormaliseerde ratio (INR) of geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) binnen therapeutische grenzen ligt volgens de medische standaard van de inschrijvende instelling.
• Slecht gecontroleerde hypertensie met herhaalde systolische bloeddruk ≥ 150 mmHg of diastolische bloeddruk ≥ 100 mmHg na orale antihypertensieve therapie.

• Actieve auto-immuun- of longziekte die systemische therapie vereist (bijv. met ziekte-modificerende geneesmiddelen, prednison >10 mg dagelijks of equivalent, immunosuppressieve therapie) binnen 2 jaar vóór de eerste ivonescimab-dosis; echter, het volgende is toegestaan:

  1. Vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroid-vervangingstherapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie) is toegestaan.
  2. Intermittent gebruik van bronchodilatatoren, geïnhaleerde corticosteroïden of lokale corticosteroid-injecties is toegestaan.

• Geschiedenis van belangrijke ziekten vóór de eerste ivonescimab-dosis, specifiek:

  1. Instabiele angina, myocardinfarct, congestief hartfalen (New York Heart Association [NYHA] classificatie ≥ graad 2) of instabiele vaatziekte (bijv. aorta-aneurysma met risico op ruptuur, Moyamoya-ziekte) die ziekenhuisopname vereiste binnen 6 maanden vóór de eerste ivonescimab-dosis, of andere cardiale beperking die de veiligheidsevaluatie van het studiegeneesmiddel kan beïnvloeden (bijv. slecht gecontroleerde aritmieën, myocardischemie)
  2. Geschiedenis van oesofageale maagvarices, ernstige zweren, wonden die niet genezen, abdominale fistel, intra-abdominale abcessen of acute gastro-intestinale bloeding binnen 6 maanden vóór de eerste ivonescimab-dosis
  3. Geschiedenis van arteriële trombo-embolische gebeurtenissen van elk grad, veneuze trombo-embolische gebeurtenissen van graad 3 en hoger, zoals gespecificeerd in National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 6.0, voorbijgaande ischemische aanval, cerebrovasculair accident, hypertensieve crisis of hypertensieve encefalopathie binnen 6 maanden vóór de eerste ivonescimab-dosis
  4. Acute exacerbatie van chronische obstructieve longziekte binnen 4 weken vóór de eerste ivonescimab-dosis
  5. Geschiedenis van perforatie van het gastro-intestinale kanaal en/of fistel, geschiedenis van gastro-intestinale obstructie (inclusief incomplete darmobstructie die parenterale voeding vereist), uitgebreide darmresectie (partiële colectomie of uitgebreide dunne darmresectie) binnen 6 maanden vóór de eerste ivonescimab-dosis

• Beeldvorming tijdens de screeningsperiode toont aan dat de patiënt:

  1. Radiologisch gedocumenteerd bewijs van invasie van grote bloedvaten (centrale longslagader, centrale longaders, aorta, brachiocefalische slagader, gemeenschappelijke halsslagader, subclavia-slagader, superieure vena cava) of tumor die organen binnendringt (hart, trachea, slokdarm, centrale bronchiën [exclusief segmentale bronchiën]) of als er volgens de onderzoeker een risico is op oesofagotracheale of oesofagopleurale fistel.
  2. Radiografisch bewijs van omvatting van grote bloedvaten met vernauwing van het vat of intratumorale longcavitatie of necrose waarvan de onderzoeker bepaalt dat dit een significant verhoogd risico op bloeding oplevert.
• Symptomatische CNS-metastasen, CNS-metastasen met hemorragische kenmerken, CNS-metastase ≥ 1,5 cm, CNS-bestraling binnen 7 dagen vóór de eerste ivonescimab-dosis, potentiële behoefte aan CNS-bestraling binnen de eerste cyclus, of leptomeningeale ziekte.

Opmerking: Patiënten moeten gestopt zijn met corticosteroïden of fysiologische corticosteroid-vervangingstherapie gebruiken (prednison ≤ 10 mg dagelijks of equivalent).

• Levend vaccin of levend verzwakt vaccin binnen 4 weken vóór de geplande eerste ivonescimab-dosis, of als gepland om een levend vaccin of levend verzwakt vaccin te ontvangen tijdens de studieperiode.
  Geïnactiveerde vaccins zijn toegestaan.
• Ernstige infectie binnen 4 weken vóór de eerste ivonescimab-dosis, inclusief maar niet beperkt tot comorbiditeiten die ziekenhuisopname vereisen, sepsis of ernstige pneumonie; actieve infectie (zoals bepaald door de onderzoeker) die systemische anti-infectieuze therapie vereist binnen 2 weken vóór de eerste ivonescimab-dosis (exclusief antivirale therapie voor hepatitis B of C)
• Heeft reeds bestaande perifere neuropathie die ≥ Graad 2 is volgens CTCAE versie 6
• Ongereguleerde pleurale effusies, pericardiale effusies of ascites die klinisch symptomatisch zijn Opmerking: Patiënten die worden behandeld met inwendige katheters (bijv. PleurX) zijn toegestaan.
• Enig bewijs van huidige ILD of pneumonitis of een eerdere geschiedenis van ILD of niet-infectieuze pneumonitis die systemische corticosteroïden vereiste
• Actieve of eerdere geschiedenis van inflammatoire darmziekte (bijv. ziekte van Crohn, colitis ulcerosa of chronische diarree)
• Bekende geschiedenis van humaan immunodeficiëntievirus (HIV) waarvan de virale lading niet gecontroleerd is.
• Huidig gebruik van systemische corticosteroïden (>10 mg dagelijks prednison of equivalent)
• Bekende geschiedenis van allogene orgaantransplantatie of allogene hematopoëtische stamceltransplantatie
• Patiënten met actieve hepatitis B moeten stabiele of dalende niveaus van hepatitis B-DNA hebben door polymerasekettingreactie (PCR) op geschikte antivirale therapie met acceptabele tolerantie gedurende één maand vóór de eerste ivonescimab-dosis.
  Alle patiënten met actieve hepatitis C (hepatitis C-virus [HCV] antilichaam positief met HCV RNA-niveaus boven de onderste detectielimiet) zijn uitgesloten.
• Bekende allergie voor enig onderdeel van enig studiegeneesmiddel; bekende geschiedenis van ernstige overgevoeligheid voor andere monoklonale antilichamen
• Geschiedenis of huidig bewijs van enige aandoening (medisch [inclusief bijwerkingen van eerdere antikankertherapie, stoornissen secundair aan tumor], chirurgisch of psychiatrisch [inclusief middelenmisbruik]), of laboratoriumafwijking die de resultaten van de studie kan verwarren, de deelname van de patiënt voor de volledige duur van de studie kan verstoren, kan leiden tot een hoger medisch risico en/of niet in het beste belang van de patiënt is om deel te nemen, naar mening van de behandelende onderzoeker
• Patiënt geeft borstvoeding of plant borstvoeding te geven tijdens de studie