鲁比前列酮联合维持治疗预防腹膜转移性结直肠癌术后复发

腹膜转移（PM）是结直肠癌（CRC）一种独特且具有临床挑战性的播散模式，通常与腹腔内药物渗透受限、纤维化重塑和免疫抑制性腹膜微环境相关。尽管采用了包括全身治疗和细胞减灭术（CRS）联合或不联合腹腔热灌注化疗（HIPEC）在内的强化多模式治疗，术后复发和进展仍很常见，且术后维持策略在PM-CRC中的作用尚未明确建立。

研究团队开展的临床前工作支持嘌呤能信号传导，特别是P2Y受体轴（如P2RY2），在与腹膜种植和基质重塑相关过程中的作用。在这些模型中，鲁比前列酮显示出对P2RY2相关信号传导的抑制作用，并在联合全身化疗时表现出针对腹膜的抑瘤活性，在治疗相关暴露水平下具有良好的耐受性。综合这些观察结果，为评估鲁比前列酮作为一种低毒性、易获得的长期术后维持治疗候选药物提供了科学依据，旨在延迟接受充分细胞减灭术的结直肠癌伴腹膜转移患者的复发或进展。

本研究是一项前瞻性、开放标签、随机、对照的II期试验。受试者将按1:1随机分配接受研究者选择的标准治疗（SOC）维持治疗单药，或SOC维持治疗联合鲁比前列酮。随机化将使用由独立统计学家生成的区组分配序列。由于本研究比较的是在SOC维持治疗基础上添加药物的策略，因此不设盲法。

SOC维持治疗由治疗研究者根据当代基于指南的实践和患者特定因素（如既往全身治疗暴露情况、体能状态、年龄、分子谱和原发肿瘤部位）进行个体化选择。方案规定了允许的维持治疗方法和方案选择及调整规则；但本研究不强制要求所有受试者采用单一统一的维持治疗方案。鲁比前列酮在维持治疗期间口服给药，治疗可持续至达到方案定义的停药标准（如疾病进展、不可接受的毒性、撤回知情同意或其他方案规定的原因）。方案包含了对鲁比前列酮进行临时中断或剂量调整以管理治疗期间出现的不良事件的指导。

疾病状态评估采用标准化影像学程序，以确保受试者间的一致性。在方案规定的时间间隔进行横断面成像；当常规影像学结果不确定时，可根据方案指导和当地可用性使用^68Ga-FAPI PET/CT来明确疾病状态。肿瘤负荷和腹膜疾病分布可使用标准化区域方法进行记录，包括根据方案工作流程（例如，独立的影像学审查）进行的腹膜癌指数（PCI）评估。

安全性监测包括研究治疗期间及末次研究相关治疗后规定期间内的常规临床评估和实验室监测。不良事件被系统收集，使用方案中规定的标准毒性标准进行分级，并根据适用的法规和监督要求进行报告。方案强调了对于预期的鲁比前列酮相关胃肠道症状（如恶心、腹泻、腹部不适）的管理考虑，并强调了对疑似机械性胃肠道梗阻的及时评估。

统计分析计划评估在SOC维持治疗基础上添加鲁比前列酮是否在时间-事件疗效结局上显示出优效性信号，主要分析在意向性治疗人群中进行，并在符合方案人群中进行支持性分析。安全性分析包括接受至少一剂方案定义的研究相关治疗的受试者。未计划进行期中疗效分析；持续的安全性数据通过独立的安全性监查流程进行审查。