Lubiprostona Combinada com Terapia de Manutenção para Prevenção de Recorrência Pós-operatória em Cancro Colorretal com Metástases Peritoneais

A metástase peritoneal (PM) é um padrão de disseminação distinto e clinicamente desafiador do cancro colorretal (CRC), frequentemente associado a uma penetração intraperitoneal limitada do fármaco, remodelação fibrótica e um microambiente peritoneal imunossupressor. Apesar do tratamento multimodal intensivo — incluindo terapia sistémica e cirurgia citoredutora (CRS) com ou sem quimioterapia intraperitoneal hipertérmica (HIPEC) —, a recidiva e progressão pós-operatórias continuam a ser comuns, e o papel das estratégias de manutenção pós-operatórias na PM-CRC não está bem estabelecido.

O trabalho pré-clínico realizado pela equipa de estudo apoia um papel para a sinalização purinérgica, particularmente o eixo do recetor P2Y (por exemplo, P2RY2), em processos relevantes para a implantação peritoneal e remodelação estromal. Nestes modelos, a lubiprostona demonstrou efeitos inibitórios na sinalização associada ao P2RY2 e mostrou atividade antitumoral focada no peritoneu quando combinada com quimioterapia sistémica, com um perfil de tolerabilidade favorável em exposições relevantes para o tratamento. Em conjunto, estas observações fornecem a justificação científica para avaliar a lubiprostona como um candidato de baixa toxicidade e acessível para manutenção pós-operatória a longo prazo, com o objetivo de atrasar a recidiva ou progressão em doentes com CRC e metástases peritoneais que tenham sido submetidos a citoredução adequada.

Este estudo é um ensaio prospetivo, aberto, randomizado e controlado de fase II. Os participantes serão randomizados 1:1 para receber apenas a terapia de manutenção padrão (SOC) selecionada pelo investigador ou a terapia de manutenção SOC mais lubiprostona. A randomização utilizará uma sequência de alocação por blocos gerada por um estatístico independente. Como o estudo compara uma estratégia farmacológica adicional à manutenção SOC, não é aplicado o mascaramento.

A terapia de manutenção SOC é individualizada pelos investigadores tratantes de acordo com a prática contemporânea baseada em diretrizes e fatores específicos do doente (por exemplo, exposição prévia a terapia sistémica, estado de desempenho, idade, perfil molecular e localização do tumor primário). O protocolo especifica as abordagens de manutenção permitidas e as regras para seleção e modificação do regime; no entanto, o estudo não impõe um regime de manutenção único e uniforme para todos os participantes. A lubiprostona é administrada por via oral durante o período de manutenção, e o tratamento pode continuar até que sejam cumpridos os critérios de descontinuação definidos pelo protocolo (por exemplo, progressão da doença, toxicidade inaceitável, retirada do consentimento ou outras razões especificadas no protocolo). O protocolo inclui orientações para interrupção temporária ou ajuste da dose da lubiprostona para gerir eventos adversos emergentes do tratamento.

O estado da doença é avaliado utilizando procedimentos de imagem padronizados para garantir consistência entre os participantes. A imagem de secção transversal é realizada em intervalos definidos pelo protocolo; quando a imagem convencional é indeterminada, a ^68Ga-FAPI PET/CT pode ser utilizada para esclarecer o estado da doença de acordo com a orientação do protocolo e a disponibilidade local. A carga tumoral e a distribuição da doença peritoneal podem ser documentadas utilizando uma abordagem regional padronizada, incluindo a avaliação do índice de cancro peritoneal (PCI) realizada de acordo com o fluxo de trabalho do protocolo (por exemplo, revisão radiológica independente).

A vigilância de segurança inclui avaliações clínicas de rotina e monitorização laboratorial durante o tratamento do estudo e por um período definido após o último tratamento relacionado com o estudo. Os eventos adversos são recolhidos sistematicamente, classificados utilizando critérios de toxicidade padrão especificados no protocolo e reportados de acordo com os requisitos regulamentares e de supervisão aplicáveis. O protocolo destaca considerações de gestão para os sintomas gastrointestinais associados à lubiprostona antecipados (por exemplo, náuseas, diarreia, desconforto abdominal) e enfatiza a avaliação imediata para suspeita de obstrução gastrointestinal mecânica.

O plano de análise estatística avalia se a adição de lubiprostona à manutenção SOC mostra um sinal de superioridade nos resultados de eficácia de tempo até ao evento, com análises primárias conduzidas na população por intenção de tratar e análises de suporte na população por protocolo. As análises de segurança incluem participantes que recebem pelo menos uma dose do tratamento relacionado com o estudo, conforme definido no protocolo. Não está planeada nenhuma análise intercalar de eficácia; os dados de segurança em curso são revistos através de um processo de monitorização de segurança independente.