Lubiprostone in combinazione con la terapia di mantenimento per la prevenzione della recidiva postoperatoria nel cancro colorettale metastatico peritoneale

La metastasi peritoneale (PM) è una modalità di disseminazione distinta e clinicamente impegnativa del cancro colorettale (CRC), spesso associata a una limitata penetrazione intraperitoneale dei farmaci, a rimodellamento fibrotico e a un microambiente peritoneale immunosoppressivo. Nonostante un trattamento multimodale intensivo, che include terapia sistemica e chirurgia citoriduttiva (CRS) con o senza chemioterapia intraperitoneale ipertermica (HIPEC), la recidiva postoperatoria e la progressione rimangono comuni, e il ruolo delle strategie di mantenimento postoperatorio nel PM-CRC non è ben definito.

Il lavoro preclinico condotto dal team di studio supporta un ruolo della segnalazione purinergica, in particolare dell'asse del recettore P2Y (ad esempio, P2RY2), in processi rilevanti per l'impianto peritoneale e il rimodellamento stromale. In questi modelli, il lubiprostone ha dimostrato effetti inibitori sulla segnalazione associata a P2RY2 e ha mostrato attività antitumorale focalizzata sul peritoneo quando combinato con chemioterapia sistemica, con un profilo di tollerabilità favorevole a esposizioni rilevanti per il trattamento. Insieme, queste osservazioni forniscono la giustificazione scientifica per valutare il lubiprostone come candidato a bassa tossicità e accessibile per il mantenimento postoperatorio a lungo termine, al fine di ritardare la recidiva o la progressione nei pazienti con CRC e metastasi peritoneali che hanno subito un'adeguata citoriduzione.

Questo studio è uno studio prospettico, in aperto, randomizzato, controllato di fase II. I partecipanti saranno randomizzati 1:1 per ricevere la terapia di mantenimento standard di cura (SOC) selezionata dallo sperimentatore da sola o la terapia di mantenimento SOC più lubiprostone. La randomizzazione utilizzerà una sequenza di allocazione a blocchi generata da uno statistico indipendente. Poiché lo studio confronta una strategia farmacologica aggiuntiva con il mantenimento SOC, non viene applicato l'insabbiamento.

La terapia di mantenimento SOC è individualizzata dai medici curanti in base alla pratica contemporanea basata sulle linee guida e a fattori specifici del paziente (ad esempio, precedente esposizione alla terapia sistemica, stato di performance, età, profilo molecolare e localizzazione del tumore primario). Il protocollo specifica gli approcci di mantenimento consentiti e le regole per la selezione e la modifica del regime; tuttavia, lo studio non impone un unico regime di mantenimento uniforme per tutti i partecipanti. Il lubiprostone viene somministrato per via orale durante il periodo di mantenimento, e il trattamento può continuare fino al soddisfacimento dei criteri di interruzione definiti dal protocollo (ad esempio, progressione della malattia, tossicità inaccettabile, ritiro del consenso o altri motivi specificati dal protocollo). Il protocollo include indicazioni per l'interruzione temporanea o la regolazione della dose di lubiprostone per gestire gli eventi avversi emergenti dal trattamento.

Lo stato della malattia viene valutato utilizzando procedure di imaging standardizzate per garantire coerenza tra i partecipanti. L'imaging trasversale viene eseguito a intervalli definiti dal protocollo; quando l'imaging convenzionale è indeterminato, la ^68Ga-FAPI PET/CT può essere utilizzata per chiarire lo stato della malattia secondo le indicazioni del protocollo e la disponibilità locale. Il carico tumorale e la distribuzione della malattia peritoneale possono essere documentati utilizzando un approccio regionale standardizzato, inclusa la valutazione dell'indice di cancro peritoneale (PCI) eseguita secondo il flusso di lavoro del protocollo (ad esempio, revisione radiologica indipendente).

La sorveglianza della sicurezza include valutazioni cliniche di routine e monitoraggio di laboratorio durante il trattamento dello studio e per un periodo definito dopo l'ultimo trattamento correlato allo studio. Gli eventi avversi vengono raccolti sistematicamente, classificati utilizzando i criteri di tossicità standard specificati nel protocollo e segnalati secondo i requisiti normativi e di supervisione applicabili. Il protocollo evidenzia considerazioni di gestione per i sintomi gastrointestinali associati al lubiprostone attesi (ad esempio, nausea, diarrea, disagio addominale) e sottolinea la valutazione tempestiva per sospetta ostruzione gastrointestinale meccanica.

Il piano di analisi statistica valuta se l'aggiunta di lubiprostone al mantenimento SOC mostri un segnale di superiorità sugli esiti di efficienza tempo-evento, con analisi primarie condotte nella popolazione intention-to-treat e analisi di supporto nella popolazione per-protocollo. Le analisi di sicurezza includono i partecipanti che ricevono almeno una dose di trattamento correlato allo studio come definito nel protocollo. Non è pianificata alcuna analisi di efficacia intermedia; i dati di sicurezza in corso vengono esaminati attraverso un processo di monitoraggio della sicurezza indipendente.