Lubiproston w połączeniu z terapią podtrzymującą w zapobieganiu nawrotom pooperacyjnym w przerzutowym raku jelita grubego do otrzewnej

Przerzuty otrzewnowe (PM) to odrębny i klinicznie trudny wzorzec rozprzestrzeniania się raka jelita grubego (CRC), często związany z ograniczoną penetracją leków dootrzewnowo, przebudową włóknistą i immunosupresyjnym mikrośrodowiskiem otrzewnowym. Pomimo intensywnego leczenia wielomodalnego, obejmującego terapię systemową i cytoredukcyjną operację (CRS) z hipertermiczną dotrzewnową chemioterapią (HIPEC) lub bez niej, nawroty i progresja pooperacyjna pozostają częste, a rola pooperacyjnych strategii podtrzymujących w PM-CRC nie jest dobrze ustalona.

Badania przedkliniczne przeprowadzone przez zespół badawczy wspierają rolę sygnalizacji purynergicznej, w szczególności osi receptora P2Y (np. P2RY2), w procesach związanych z implantacją otrzewnową i przebudową zrębu. W tych modelach lubiprostron wykazał działanie hamujące na sygnalizację związaną z P2RY2 i wykazał skierowaną na otrzewną aktywność przeciwnowotworową w połączeniu z systemową chemioterapią, z korzystnym profilem tolerancji przy ekspozycjach istotnych dla leczenia. Razem te obserwacje dostarczają naukowego uzasadnienia do oceny lubiprostronu jako kandydata o niskiej toksyczności i dostępnego do długotrwałej pooperacyjnej terapii podtrzymującej w celu opóźnienia nawrotu lub progresji u pacjentów z CRC i przerzutami otrzewnowymi, którzy przeszli odpowiednią cytoredukcję.

To badanie to prospektywne, otwarte, randomizowane, kontrolowane badanie fazy II. Uczestnicy będą randomizowani w stosunku 1:1 do otrzymania wybranej przez badacza standardowej terapii podtrzymującej (SOC) samodzielnie lub standardowej terapii podtrzymującej SOC plus lubiprostron. Randomizacja będzie wykorzystywała sekwencję alokacji blokowej wygenerowaną przez niezależnego statystyka. Ponieważ badanie porównuje strategię farmakologicznego dodatku do terapii podtrzymującej SOC, zaślepienie nie jest stosowane.

Standardowa terapia podtrzymująca SOC jest indywidualizowana przez leczących badaczy zgodnie z aktualną praktyką opartą na wytycznych i czynnikami specyficznymi dla pacjenta (np. wcześniejsza ekspozycja na terapię systemową, stan sprawności, wiek, profil molekularny i lokalizacja guza pierwotnego). Protokół określa dozwolone podejścia podtrzymujące oraz zasady wyboru i modyfikacji schematu; jednak badanie nie narzuca jednego jednolitego schematu podtrzymującego dla wszystkich uczestników. Lubiprostron jest podawany doustnie w okresie podtrzymującym, a leczenie może być kontynuowane do momentu spełnienia zdefiniowanych w protokole kryteriów przerwania (np. progresja choroby, niedopuszczalna toksyczność, wycofanie zgody lub inne określone w protokole powody). Protokół zawiera wytyczne dotyczące czasowego przerwania lub dostosowania dawki lubiprostronu w celu radzenia sobie z niepożądanymi zdarzeniami występującymi podczas leczenia.

Stan choroby jest oceniany przy użyciu standaryzowanych procedur obrazowania w celu zapewnienia spójności między uczestnikami. Obrazowanie przekrojowe jest wykonywane w zdefiniowanych przez protokół odstępach czasu; gdy konwencjonalne obrazowanie jest niejednoznaczne, ^68Ga-FAPI PET/CT może być użyte do wyjaśnienia stanu choroby zgodnie z wytycznymi protokołu i lokalną dostępnością. Obciążenie guzem i rozkład choroby otrzewnowej mogą być dokumentowane przy użyciu standaryzowanego podejścia regionalnego, w tym oceny wskaźnika raka otrzewnej (PCI) przeprowadzanej zgodnie z przepływem pracy protokołu (np. niezależny przegląd radiologiczny).

Nadzór bezpieczeństwa obejmuje rutynowe oceny kliniczne i monitorowanie laboratoryjne podczas leczenia w badaniu oraz przez określony okres po ostatnim leczeniu związanym z badaniem. Zdarzenia niepożądane są zbierane systematycznie, klasyfikowane przy użyciu standardowych kryteriów toksyczności określonych w protokole i zgłaszane zgodnie z obowiązującymi wymogami regulacyjnymi i nadzorczymi. Protokół podkreśla kwestie zarządzania w przypadku przewidywanych objawów żołądkowo-jelitowych związanych z lubiprostronem (np. nudności, biegunka, dyskomfort w jamie brzusznej) i podkreśla konieczność szybkiej oceny w przypadku podejrzenia mechanicznej niedrożności przewodu pokarmowego.

Plan analizy statystycznej ocenia, czy dodanie lubiprostronu do terapii podtrzymującej SOC wykazuje sygnał wyższości w wynikach skuteczności czasu do zdarzenia, z analizami pierwotnymi przeprowadzonymi w populacji z intencją leczenia i analizami wspierającymi w populacji zgodnej z protokołem. Analizy bezpieczeństwa obejmują uczestników, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę leczenia związanego z badaniem, zgodnie z definicją w protokole. Nie planuje się pośredniej analizy skuteczności; bieżące dane dotyczące bezpieczeństwa są przeglądane w ramach niezależnego procesu monitorowania bezpieczeństwa.