Lubiprostona combinada con terapia de mantenimiento para la prevención de la recurrencia posoperatoria en el cáncer colorrectal metastásico peritoneal

La metástasis peritoneal (MP) es un patrón de diseminación distinto y clínicamente desafiante del cáncer colorrectal (CCR), a menudo asociado con una penetración intraperitoneal limitada de los fármacos, una remodelación fibrótica y un microambiente peritoneal inmunosupresor. A pesar del tratamiento multimodal intensivo, que incluye terapia sistémica y cirugía citorreductora (CCR) con o sin quimioterapia intraperitoneal hipertérmica (HIPEC), la recurrencia y la progresión postoperatorias siguen siendo comunes, y el papel de las estrategias de mantenimiento postoperatorio en el CCR-MP no está bien establecido.

El trabajo preclínico realizado por el equipo de estudio respalda un papel de la señalización purinérgica, particularmente del eje del receptor P2Y (por ejemplo, P2RY2), en procesos relevantes para la implantación peritoneal y la remodelación del estroma. En estos modelos, la lubiprostona demostró efectos inhibitorios sobre la señalización asociada a P2RY2 y mostró actividad antitumoral centrada en el peritoneo cuando se combinó con quimioterapia sistémica, con un perfil de tolerabilidad favorable a exposiciones relevantes para el tratamiento. En conjunto, estas observaciones proporcionan la base científica para evaluar la lubiprostona como un candidato de baja toxicidad y accesible para el mantenimiento postoperatorio a largo plazo, con el fin de retrasar la recurrencia o la progresión en pacientes con CCR y metástasis peritoneales que han sido sometidos a una citorreducción adecuada.

Este estudio es un ensayo prospectivo, abierto, aleatorizado y controlado de fase II. Los participantes serán aleatorizados 1:1 para recibir solo la terapia de mantenimiento estándar (SOC) seleccionada por el investigador o la terapia de mantenimiento SOC más lubiprostona. La aleatorización utilizará una secuencia de asignación por bloques generada por un estadístico independiente. Debido a que el estudio compara una estrategia farmacológica adicional con el mantenimiento SOC, no se aplica enmascaramiento.

La terapia de mantenimiento SOC es individualizada por los investigadores tratantes según la práctica basada en guías contemporáneas y factores específicos del paciente (por ejemplo, exposición previa a terapia sistémica, estado funcional, edad, perfil molecular y ubicación del tumor primario). El protocolo especifica los enfoques de mantenimiento permitidos y las reglas para la selección y modificación del régimen; sin embargo, el estudio no exige un único régimen de mantenimiento uniforme para todos los participantes. La lubiprostona se administra por vía oral durante el período de mantenimiento, y el tratamiento puede continuar hasta que se cumplan los criterios de interrupción definidos por el protocolo (por ejemplo, progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable, retirada del consentimiento u otras razones especificadas en el protocolo). El protocolo incluye orientación para la interrupción temporal o el ajuste de la dosis de lubiprostona para manejar los eventos adversos emergentes del tratamiento.

El estado de la enfermedad se evalúa mediante procedimientos de imagen estandarizados para garantizar la coherencia entre los participantes. Se realiza imagen de sección transversal a intervalos definidos por el protocolo; cuando la imagen convencional es indeterminada, se puede utilizar ^68Ga-FAPI PET/CT para aclarar el estado de la enfermedad según la orientación del protocolo y la disponibilidad local. La carga tumoral y la distribución de la enfermedad peritoneal pueden documentarse utilizando un enfoque regional estandarizado, incluida la evaluación del índice de cáncer peritoneal (PCI) realizada según el flujo de trabajo del protocolo (por ejemplo, revisión radiológica independiente).

La vigilancia de la seguridad incluye evaluaciones clínicas de rutina y monitorización de laboratorio durante el tratamiento del estudio y durante un período definido después del último tratamiento relacionado con el estudio. Los eventos adversos se recopilan sistemáticamente, se gradúan utilizando criterios de toxicidad estándar especificados en el protocolo y se notifican de acuerdo con los requisitos regulatorios y de supervisión aplicables. El protocolo destaca consideraciones de manejo para los síntomas gastrointestinales anticipados asociados con la lubiprostona (por ejemplo, náuseas, diarrea, malestar abdominal) y enfatiza la evaluación rápida ante la sospecha de obstrucción gastrointestinal mecánica.

El plan de análisis estadístico evalúa si la adición de lubiprostona al mantenimiento SOC muestra una señal de superioridad en los resultados de eficacia de tiempo hasta el evento, con análisis primarios realizados en la población por intención de tratar y análisis de apoyo en la población por protocolo. Los análisis de seguridad incluyen a los participantes que reciben al menos una dosis del tratamiento relacionado con el estudio, según se define en el protocolo. No se planifica ningún análisis de eficacia intermedio; los datos de seguridad en curso se revisan mediante un proceso de monitorización de seguridad independiente.